Published August 18, 2015
| Version v1
Publication
Open
Conjugates of γ-Carbolines and Phenothiazine as new selective inhibitors of butyrylcholinesterase and blockers of NMDA receptors for Alzheimer Disease
Creators
- 1. Institute of Physiologically Active Compounds
- 2. Institute of Biochemical Physics NM Emanuel
- 3. Pontificia Universidad Javeriana
- 4. Universidad Autónoma de Chile
- 5. International Biomedical (United States)
- 6. University of Atlanta
Description
Alzheimer disease is a multifactorial pathology and the development of new multitarget neuroprotective drugs is promising and attractive. We synthesized a group of original compounds, which combine in one molecule γ-carboline fragment of dimebon and phenothiazine core of methylene blue (MB) linked by 1-oxo- and 2-hydroxypropylene spacers. Inhibitory activity of the conjugates toward acetylcholinesterase (AChE), butyrylcholinesterase (BChE) and structurally close to them carboxylesterase (CaE), as well their binding to NMDA-receptors were evaluated in vitro and in silico. These newly synthesized compounds showed significantly higher inhibitory activity toward BChE with IC50 values in submicromolar and micromolar range and exhibited selective inhibitory action against BChE over AChE and CaE. Kinetic studies for the 9 most active compounds indicated that majority of them were mixed-type BChE inhibitors. The main specific protein-ligand interaction is π-π stacking of phenothiazine ring with indole group of Trp82. These compounds emerge as promising safe multitarget ligands for the further development of a therapeutic approach against aging-related neurodegenerative disorders such as Alzheimer and/or other pathological conditions.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
مرض الزهايمر هو مرض متعدد العوامل وتطوير عقاقير جديدة متعددة الأهداف للوقاية العصبية واعد وجذاب. قمنا بتوليف مجموعة من المركبات الأصلية، والتي تتحد في جزيء واحد γ - carboline جزء من dimebon و phenothiazine الأساسية من الميثيلين الأزرق (MB) مرتبطة بواسطة 1 - oxo - و 2 - hydroxypropylene الفواصل. تم تقييم النشاط المثبط للمقترنات تجاه أستيل كولينستراز (AChE)، بوتيريل كولينستراز (BChE) والقريب منها من الناحية الهيكلية كربوكسيليستراز (CaE)، وكذلك ارتباطها بمستقبلات NMDA في المختبر وفي السيليكو. أظهرت هذه المركبات المركبة حديثًا نشاطًا مثبطًا أعلى بكثير نحو BChE مع قيم IC50 في النطاق تحت الميكرومولار والميكرومولار وأظهرت عملًا مثبطًا انتقائيًا ضد BChE على AChE و CaE. أشارت الدراسات الحركية للمركبات التسعة الأكثر نشاطًا إلى أن معظمها كانت مثبطات مختلطة من نوع BChE. التفاعل النوعي الرئيسي بين البروتين والليغاند هو π - π تكديس حلقة الفينوثيازين مع مجموعة الإندول من Trp82. تظهر هذه المركبات كروابط متعددة الأهداف آمنة واعدة لمواصلة تطوير نهج علاجي ضد الاضطرابات التنكسية العصبية المرتبطة بالشيخوخة مثل مرض الزهايمر و/أو الحالات المرضية الأخرى.Translated Description (French)
La maladie d'Alzheimer est une pathologie multifactorielle et le développement de nouveaux médicaments neuroprotecteurs multi-cibles est prometteur et attrayant. Nous avons synthétisé un groupe de composés originaux, qui combinent en une seule molécule le fragment γ-carboline du dimebon et le noyau phénothiazine du bleu de méthylène (MB) liés par des espaceurs 1-oxo- et 2-hydroxypropylène. L'activité inhibitrice des conjugués vis-à-vis de l'acétylcholinestérase (AChE), de la butyrylcholinestérase (BChE) et de la carboxylestérase (CaE) structurellement proche d'elles, ainsi que leur liaison aux récepteurs NMDA ont été évaluées in vitro et in silico. Ces composés nouvellement synthétisés ont montré une activité inhibitrice significativement plus élevée envers le BChE avec des valeurs d'IC50 dans la gamme submicromolaire et micromolaire et ont montré une action inhibitrice sélective contre le BChE par rapport à l'AChE et au CaE. Les études cinétiques pour les 9 composés les plus actifs ont indiqué que la majorité d'entre eux étaient des inhibiteurs de BChE de type mixte. La principale interaction spécifique protéine-ligand est l'empilement π-π du cycle phénothiazine avec le groupe indole de Trp82. Ces composés apparaissent comme des ligands multi-cibles sûrs prometteurs pour le développement ultérieur d'une approche thérapeutique contre les troubles neurodégénératifs liés au vieillissement tels que la maladie d'Alzheimer et/ou d'autres affections pathologiques.Translated Description (Spanish)
La enfermedad de Alzheimer es una patología multifactorial y el desarrollo de nuevos fármacos neuroprotectores multiobjetivo es prometedor y atractivo. Se sintetizó un grupo de compuestos originales, que se combinan en una molécula fragmento de γ-carbolina de dimebón y núcleo de fenotiazina de azul de metileno (MB) unidos por espaciadores 1-oxo- y 2-hidroxipropileno. La actividad inhibidora de los conjugados hacia la acetilcolinesterasa (AChE), la butirilcolinesterasa (BChE) y estructuralmente cerca de ellas la carboxilesterasa (CaE), así como su unión a los receptores NMDA se evaluaron in vitro e in silico. Estos compuestos recién sintetizados mostraron una actividad inhibidora significativamente mayor hacia BChE con valores de IC50 en el rango submicromolar y micromolar y exhibieron una acción inhibidora selectiva contra BChE sobre AChE y CaE. Los estudios cinéticos para los 9 compuestos más activos indicaron que la mayoría de ellos eran inhibidores de BChE de tipo mixto. La principal interacción proteína-ligando específica es el apilamiento π-π del anillo de fenotiazina con el grupo indol de Trp82. Estos compuestos emergen como ligandos multidiana seguros y prometedores para el desarrollo posterior de un enfoque terapéutico contra los trastornos neurodegenerativos relacionados con el envejecimiento, como el Alzheimer y/u otras afecciones patológicas.Files
srep13164.pdf.pdf
Files
(2.4 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:69701d92bb51dfd981f376c016ac2092
|
2.4 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يقترن γ - الكربولين والفينوثيازين كمثبطات انتقائية جديدة لإنزيم بوتيريل كولينستراز وحاصرات لمستقبلات NMDA لمرض الزهايمر
- Translated title (French)
- Conjugués de γ-carbolines et de phénothiazine en tant que nouveaux inhibiteurs sélectifs de la butyrylcholinestérase et bloqueurs des récepteurs NMDA pour la maladie d'Alzheimer
- Translated title (Spanish)
- Conjugados de γ-carbolinas y fenotiazina como nuevos inhibidores selectivos de la butirilcolinesterasa y bloqueadores de los receptores NMDA para la enfermedad de Alzheimer
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2394751445
- DOI
- 10.1038/srep13164
References
- https://openalex.org/W1479794699
- https://openalex.org/W1551854265
- https://openalex.org/W1575247928
- https://openalex.org/W1843542419
- https://openalex.org/W1946055346
- https://openalex.org/W1954557857
- https://openalex.org/W1968392598
- https://openalex.org/W1969867082
- https://openalex.org/W1971048984
- https://openalex.org/W1972788353
- https://openalex.org/W1973113763
- https://openalex.org/W1974761211
- https://openalex.org/W1976537627
- https://openalex.org/W1990510979
- https://openalex.org/W1998662931
- https://openalex.org/W2001535569
- https://openalex.org/W2007666107
- https://openalex.org/W2012668922
- https://openalex.org/W2013524830
- https://openalex.org/W2013785494
- https://openalex.org/W2015389516
- https://openalex.org/W2017156876
- https://openalex.org/W2022950330
- https://openalex.org/W2036349073
- https://openalex.org/W2037778266
- https://openalex.org/W2038889014
- https://openalex.org/W2053136377
- https://openalex.org/W2053288363
- https://openalex.org/W2053972194
- https://openalex.org/W2056901753
- https://openalex.org/W2058599548
- https://openalex.org/W2058740261
- https://openalex.org/W2061764592
- https://openalex.org/W2070720911
- https://openalex.org/W2072688677
- https://openalex.org/W2085308618
- https://openalex.org/W2093824204
- https://openalex.org/W2097391583
- https://openalex.org/W2098437204
- https://openalex.org/W2100837265
- https://openalex.org/W2105668062
- https://openalex.org/W2123696227
- https://openalex.org/W2129780146
- https://openalex.org/W2130479394
- https://openalex.org/W2131257415
- https://openalex.org/W2133482394
- https://openalex.org/W2134717398
- https://openalex.org/W2136995362
- https://openalex.org/W2147233245
- https://openalex.org/W2158273573
- https://openalex.org/W2158534713
- https://openalex.org/W2158603760
- https://openalex.org/W2159866533
- https://openalex.org/W2160250661
- https://openalex.org/W2164501762
- https://openalex.org/W2171275627
- https://openalex.org/W2257253229
- https://openalex.org/W2280552056
- https://openalex.org/W2318831531
- https://openalex.org/W2411373080
- https://openalex.org/W2993154682
- https://openalex.org/W3217612474