Published April 18, 2024
| Version v1
Publication
Open
Discovery of a novel and highly selective JAK3 inhibitor as a potent hair growth promoter
Creators
- Md Mehedi Hossain1
- Arfan Khalid2
- Zaheen Akhter2
- Sabra Parveen1
- Mir Owais Ayaz1
-
Aadil Qadir Bhat1
- Neetu Badesra1
- Farheen Showket1
-
Mohmmad Saleem Dar1
-
Farhan Ahmed3
- Sumit Dhiman2
-
Mukesh Kumar4
- Umed Singh2
- Razak Hussain5
- Pankaj Keshari6
-
Ghulam Mustafa2
- Amit Nargorta2
- Neha Taneja6
-
Surabhi Gupta6
-
Riyaz Ahmad Mir6
- Aravind Kshatri3
-
Utpal Nandi1
-
Nooruddin Khan7
- P. Ramajayan2
-
Govind Yadav2
-
Zabeer Ahmed2
-
Parvinder Pal Singh1
- Mohd Jamal Dar2
- 1. Indian Institute of Integrative Medicine
- 2. Academy of Scientific and Innovative Research
- 3. Central Drug Research Institute
- 4. University of Sussex
- 5. University of Illinois Urbana-Champaign
- 6. All India Institute of Medical Sciences
- 7. University of Hyderabad
Description
Abstract JAK-STAT signalling pathway inhibitors have emerged as promising therapeutic agents for the treatment of hair loss. Among different JAK isoforms, JAK3 has become an ideal target for drug discovery because it only regulates a narrow spectrum of γc cytokines. Here, we report the discovery of MJ04, a novel and highly selective 3-pyrimidinylazaindole based JAK3 inhibitor, as a potential hair growth promoter with an IC 50 of 2.03 nM. During in vivo efficacy assays, topical application of MJ04 on DHT-challenged AGA and athymic nude mice resulted in early onset of hair regrowth. Furthermore, MJ04 significantly promoted the growth of human hair follicles under ex-vivo conditions. MJ04 exhibited a reasonably good pharmacokinetic profile and demonstrated a favourable safety profile under in vivo and in vitro conditions. Taken together, we report MJ04 as a highly potent and selective JAK3 inhibitor that exhibits overall properties suitable for topical drug development and advancement to human clinical trials.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
ظهرت مثبطات مسار إشارات JAK - STAT المجردة كعوامل علاجية واعدة لعلاج تساقط الشعر. من بين أشكال JAK المختلفة، أصبح JAK3 هدفًا مثاليًا لاكتشاف الأدوية لأنه ينظم فقط طيفًا ضيقًا من السيتوكينات. هنا، نبلغ عن اكتشاف MJ04، وهو مثبط JAK3 جديد قائم على 3 - pyrimidinylazaindole انتقائي للغاية، كمحفز محتمل لنمو الشعر مع IC 50 من 2.03 نانومتر. أثناء فحوصات الفعالية في الجسم الحي، أدى التطبيق الموضعي لـ MJ04 على آغا المطعون فيها DHT والفئران العارية اللاصقة إلى بداية مبكرة لإعادة نمو الشعر. علاوة على ذلك، عززت MJ04 بشكل كبير نمو بصيلات الشعر البشرية في ظل ظروف الجسم الحي السابق. أظهر MJ04 ملف تعريف جيد بشكل معقول للحرائك الدوائية وأظهر ملف تعريف أمان مواتٍ في الجسم الحي وفي المختبر. مجتمعة، نبلغ عن MJ04 كمثبط JAK3 قوي للغاية وانتقائي يظهر خصائص شاملة مناسبة لتطوير الأدوية الموضعية والتقدم في التجارب السريرية البشرية.Translated Description (French)
Résumé Les inhibiteurs de la voie de signalisation JAK-STAT sont apparus comme des agents thérapeutiques prometteurs pour le traitement de la chute des cheveux. Parmi les différentes isoformes de la JAK, la JAK3 est devenue une cible idéale pour la découverte de médicaments car elle ne régule qu'un spectre étroit de cytokines γc. Nous rapportons ici la découverte de MJ04, un nouvel inhibiteur très sélectif de JAK3 à base de 3-pyrimidinylazaindole, en tant que promoteur potentiel de la croissance des cheveux avec une CI 50 de 2,03 nM. Au cours des essais d'efficacité in vivo, l'application topique de MJ04 sur des souris AGA et des souris nues athymiques avec DHT a entraîné l'apparition précoce de la repousse des cheveux. De plus, MJ04 a considérablement favorisé la croissance des follicules pileux humains dans des conditions ex-vivo. Le MJ04 présentait un profil pharmacocinétique raisonnablement bon et un profil de sécurité favorable dans des conditions in vivo et in vitro. Ensemble, nous rapportons que MJ04 est un inhibiteur très puissant et sélectif de JAK3 qui présente des propriétés globales adaptées au développement de médicaments topiques et à l'avancement vers les essais cliniques humains.Translated Description (Spanish)
Los inhibidores de la vía de señalización JAK-STAT han surgido como agentes terapéuticos prometedores para el tratamiento de la pérdida de cabello. Entre las diferentes isoformas de JAK, JAK3 se ha convertido en un objetivo ideal para el descubrimiento de fármacos porque solo regula un espectro estrecho de citocinas γc. Aquí, informamos el descubrimiento de MJ04, un inhibidor de JAK3 basado en 3-pirimidinilazaindol novedoso y altamente selectivo, como un posible promotor del crecimiento del cabello con un IC 50 de 2.03 nM. Durante los ensayos de eficacia in vivo, la aplicación tópica de MJ04 en ratones desnudos atímicos y AGA desafiados con DHT dio como resultado el inicio temprano del recrecimiento del cabello. Además, MJ04 promovió significativamente el crecimiento de los folículos pilosos humanos en condiciones ex vivo. MJ04 exhibió un perfil farmacocinético razonablemente bueno y demostró un perfil de seguridad favorable en condiciones in vivo e in vitro. En conjunto, informamos que MJ04 es un inhibidor de JAK3 altamente potente y selectivo que exhibe propiedades generales adecuadas para el desarrollo de fármacos tópicos y el avance a ensayos clínicos en humanos.Files
s12967-024-05144-4.pdf
Files
(3.0 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:2c0bcf49a9415af7122cb9f7491d0a9e
|
3.0 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- اكتشاف مثبط JAK3 جديد وانتقائي للغاية كمحفز قوي لنمو الشعر
- Translated title (French)
- Découverte d'un nouvel inhibiteur très sélectif de JAK3 en tant que puissant promoteur de la croissance des cheveux
- Translated title (Spanish)
- Descubrimiento de un inhibidor de JAK3 novedoso y altamente selectivo como potente promotor del crecimiento del cabello
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4394931709
- DOI
- 10.1186/s12967-024-05144-4
References
- https://openalex.org/W1967151433
- https://openalex.org/W1975165863
- https://openalex.org/W1981021420
- https://openalex.org/W1984974077
- https://openalex.org/W1987468551
- https://openalex.org/W1987854978
- https://openalex.org/W1997511216
- https://openalex.org/W2005265706
- https://openalex.org/W2009667219
- https://openalex.org/W2015426350
- https://openalex.org/W2017783982
- https://openalex.org/W2022127741
- https://openalex.org/W2027060246
- https://openalex.org/W2030081997
- https://openalex.org/W2049345643
- https://openalex.org/W2079607839
- https://openalex.org/W2083054031
- https://openalex.org/W2083337211
- https://openalex.org/W2085048839
- https://openalex.org/W2096906176
- https://openalex.org/W2105110037
- https://openalex.org/W2134967712
- https://openalex.org/W2166486974
- https://openalex.org/W2177071410
- https://openalex.org/W2219142985
- https://openalex.org/W2406022450
- https://openalex.org/W2593436234
- https://openalex.org/W2753876034
- https://openalex.org/W2768547338
- https://openalex.org/W2773006631
- https://openalex.org/W2886980930
- https://openalex.org/W2892635078
- https://openalex.org/W2967533218
- https://openalex.org/W2979465102
- https://openalex.org/W2979928038
- https://openalex.org/W3022388422
- https://openalex.org/W3047413277
- https://openalex.org/W3112057713
- https://openalex.org/W3123068002
- https://openalex.org/W3123772076
- https://openalex.org/W3129039058
- https://openalex.org/W3139214381
- https://openalex.org/W3148831959
- https://openalex.org/W3154258817
- https://openalex.org/W3216146155
- https://openalex.org/W4220914145
- https://openalex.org/W4231737005
- https://openalex.org/W4283119423
- https://openalex.org/W4285097783
- https://openalex.org/W4291202259
- https://openalex.org/W4294250149
- https://openalex.org/W4379383029
- https://openalex.org/W4386046156