Published May 30, 2023
| Version v1
Publication
Open
Inhibition of the lectin pathway of complement activation reduces LPS-induced acute respiratory distress syndrome in mice
Creators
- 1. University of Cambridge
- 2. Mansoura University
- 3. Omeros Corporation (United States)
Description
Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a life-threatening disorder with a high rate of mortality. Complement activation in ARDS initiates a robust inflammatory reaction that can cause progressive endothelial injury in the lung. Here, we tested whether inhibition of the lectin pathway of complement could reduce the pathology and improve the outcomes in a murine model of LPS-induced lung injury that closely mimics ARDS in human. In vitro , LPS binds to murine and human collectin 11, human MBL and murine MBL-A, but not to C1q, the recognition subcomponent of the classical pathway. This binding initiates deposition of the complement activation products C3b, C4b and C5b-9 on LPS via the lectin pathway. HG-4, a monoclonal antibody that targets MASP-2, a key enzyme in the lectin pathway, inhibited lectin pathway functional activity in vitro , with an IC 50 of circa 10nM. Administration of HG4 (5mg/kg) in mice led to almost complete inhibition of the lectin pathway activation for 48hrs, and 50% inhibition at 60hrs post administration. Inhibition of the lectin pathway in mice prior to LPS-induced lung injury improved all pathological markers tested. HG4 reduces the protein concentration in bronchoalveolar lavage fluid (p<0.0001) and levels of myeloid peroxide (p<0.0001), LDH (p<0.0001), TNFα and IL6 (both p<0.0001). Lung injury was significantly reduced (p<0.001) and the survival time of the mice increased (p<0.01). From the previous findings we concluded that inhibition of the lectin pathway has the potential to prevent ARDS pathology.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
متلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS) هي اضطراب يهدد الحياة مع ارتفاع معدل الوفيات. يؤدي تنشيط المكمل في متلازمة الضائقة التنفسية الحادة إلى بدء تفاعل التهابي قوي يمكن أن يسبب إصابة بطانية تدريجية في الرئة. هنا، اختبرنا ما إذا كان تثبيط مسار الليكتين للمكمل يمكن أن يقلل من علم الأمراض ويحسن النتائج في نموذج الفئران لإصابة الرئة التي يسببها LPS والتي تحاكي عن كثب ARDS في الإنسان. في المختبر ، يرتبط LPS بالفأر والجمع البشري 11، و MBL البشري والفأر MBL - A، ولكن ليس بـ C1q، المكون الفرعي للتعرف على المسار الكلاسيكي. يبدأ هذا الربط ترسيب منتجات التنشيط المكملة C3b و C4b و C5b -9 على LPS عبر مسار الليكتين. قام HG -4، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة يستهدف MASP -2، وهو إنزيم رئيسي في مسار الليكتين، بتثبيط النشاط الوظيفي لمسار الليكتين في المختبر ، مع IC 50 بحوالي 10 نانومتر. أدى إعطاء HG4 (5 ملغ/كغ) في الفئران إلى تثبيط شبه كامل لتنشيط مسار الليكتين لمدة 48 ساعة، وتثبيط 50 ٪ في 60 ساعة بعد الإعطاء. أدى تثبيط مسار الليكتين في الفئران قبل إصابة الرئة الناجمة عن LPS إلى تحسين جميع العلامات المرضية التي تم اختبارها. يقلل HG4 من تركيز البروتين في سائل غسل القصبات السنخية (p<0.0001) ومستويات بيروكسيد النخاع (p<0.0001)، LDH (p<0.0001)، TNFα و IL6 (كلاهما p<0.0001). تم تقليل إصابة الرئة بشكل كبير (p<0.001) وزاد وقت بقاء الفئران (p<0.01). من النتائج السابقة، خلصنا إلى أن تثبيط مسار الليكتين لديه القدرة على منع أمراض متلازمة الضائقة التنفسية الحادة.Translated Description (French)
Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est un trouble potentiellement mortel avec un taux de mortalité élevé. L'activation du complément dans le SDRA initie une réaction inflammatoire robuste qui peut provoquer une lésion endothéliale progressive dans les poumons. Ici, nous avons testé si l'inhibition de la voie lectine du complément pourrait réduire la pathologie et améliorer les résultats dans un modèle murin de lésion pulmonaire induite par le LPS qui imite étroitement le SDRA chez l'homme. In vitro , le LPS se lie à la collectine 11 murine et humaine, à la MBL humaine et à la MBL-A murine, mais pas à C1q, le sous-composant de reconnaissance de la voie classique. Cette liaison initie le dépôt des produits d'activation du complément C3b, C4b et C5b-9 sur le LPS via la voie de la lectine. HG-4, un anticorps monoclonal qui cible MASP-2, une enzyme clé dans la voie de la lectine, a inhibé l'activité fonctionnelle de la voie de la lectine in vitro , avec une CI 50 d'environ 10nM. L'administration de HG4 (5 mg/kg) chez la souris a entraîné une inhibition presque complète de l'activation de la voie de la lectine pendant 48 heures et une inhibition de 50 % 60 heures après l'administration. L'inhibition de la voie de la lectine chez la souris avant une lésion pulmonaire induite par le LPS a amélioré tous les marqueurs pathologiques testés. HG4 réduit la concentration en protéines dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire (p< ;0,0001) et les niveaux de peroxyde myéloïde (p< ;0,0001), de LDH (p< ;0,0001), de TNFα et d'IL6 (tous deux p< ;0,0001). Les lésions pulmonaires ont été significativement réduites (p< ;0,001) et le temps de survie des souris a augmenté (p< ;0,01). À partir des résultats précédents, nous avons conclu que l'inhibition de la voie de la lectine a le potentiel de prévenir la pathologie du SDRA.Translated Description (Spanish)
El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es un trastorno potencialmente mortal con una alta tasa de mortalidad. La activación del complemento en el SDRA inicia una reacción inflamatoria robusta que puede causar una lesión endotelial progresiva en el pulmón. Aquí, probamos si la inhibición de la vía de las lectinas del complemento podría reducir la patología y mejorar los resultados en un modelo murino de lesión pulmonar inducida por LPS que imita estrechamente el SDRA en humanos. In vitro , LPS se une a colectina 11 murina y humana, MBL humana y MBL-A murina, pero no a C1q, el subcomponente de reconocimiento de la vía clásica. Esta unión inicia la deposición de los productos de activación del complemento C3b, C4b y C5b-9 en LPS a través de la vía de las lectinas. HG-4, un anticuerpo monoclonal que se dirige a MASP-2, una enzima clave en la vía de las lectinas, inhibió la actividad funcional de la vía de las lectinas in vitro , con un IC 50 de alrededor de 10 nM. La administración de HG4 (5 mg/kg) en ratones condujo a una inhibición casi completa de la activación de la vía de las lectinas durante 48 horas y a una inhibición del 50% a las 60 horas posteriores a la administración. La inhibición de la vía de las lectinas en ratones antes de la lesión pulmonar inducida por LPS mejoró todos los marcadores patológicos probados. HG4 reduce la concentración de proteínas en el líquido de lavado broncoalveolar (p<0,0001) y los niveles de peróxido mieloide (p<0,0001), LDH (p<0,0001), TNFα e IL6 (ambos p<0,0001). La lesión pulmonar se redujo significativamente (p<0.001) y el tiempo de supervivencia de los ratones aumentó (p<0.01). A partir de los hallazgos anteriores, concluimos que la inhibición de la vía de las lectinas tiene el potencial de prevenir la patología del SDRA.Files
pdf.pdf
Files
(5.9 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:8c43a944ac9d5e60b653d7eb7b159558
|
5.9 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تثبيط مسار الليكتين لتنشيط المكمل يقلل من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة الناجمة عن LPS في الفئران
- Translated title (French)
- L'inhibition de la voie lectinique de l'activation du complément réduit le syndrome de détresse respiratoire aiguë induit par le LPS chez la souris
- Translated title (Spanish)
- La inhibición de la vía de las lectinas de la activación del complemento reduce el síndrome de dificultad respiratoria aguda inducido por LPS en ratones
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4380871402
- DOI
- 10.3389/fimmu.2023.1192767
References
- https://openalex.org/W1479785241
- https://openalex.org/W1486365785
- https://openalex.org/W1549003425
- https://openalex.org/W1597762674
- https://openalex.org/W1597778969
- https://openalex.org/W1606415249
- https://openalex.org/W1889115072
- https://openalex.org/W1969315310
- https://openalex.org/W1990819855
- https://openalex.org/W1994942139
- https://openalex.org/W2012757704
- https://openalex.org/W2017119455
- https://openalex.org/W2050707064
- https://openalex.org/W2057453699
- https://openalex.org/W2061556445
- https://openalex.org/W2072962970
- https://openalex.org/W2089179965
- https://openalex.org/W2094480265
- https://openalex.org/W2115144902
- https://openalex.org/W2117860495
- https://openalex.org/W2118831885
- https://openalex.org/W2123949168
- https://openalex.org/W2125496800
- https://openalex.org/W2137659603
- https://openalex.org/W2340874950
- https://openalex.org/W2510286362
- https://openalex.org/W2620241325
- https://openalex.org/W2766505847
- https://openalex.org/W2775945592
- https://openalex.org/W2786377846
- https://openalex.org/W2888306037
- https://openalex.org/W2909312389
- https://openalex.org/W2944849621
- https://openalex.org/W2946068398
- https://openalex.org/W2990694391
- https://openalex.org/W3004624574
- https://openalex.org/W3012226857
- https://openalex.org/W3047722753
- https://openalex.org/W3048507351
- https://openalex.org/W3086298873
- https://openalex.org/W3092135625
- https://openalex.org/W3185056226
- https://openalex.org/W3216982935
- https://openalex.org/W4205741291
- https://openalex.org/W4224264092
- https://openalex.org/W86640777