Published October 23, 2018
| Version v1
Publication
Open
ADRB2 polymorphism Arg16Gly modifies the natural outcome of heart failure and dictates therapeutic response to β-blockers in patients with heart failure
Creators
- 1. Huazhong University of Science and Technology
- 2. Tongji Hospital
- 3. Center for Life Sciences
- 4. Peking University
- 5. Peking Union Medical College Hospital
- 6. Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
- 7. Hebei Medical University
- 8. Second Hospital of Hebei Medical University
Description
We sought to investigate the association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the genes involved in βAR signaling with the response of patients to βAR blockers. A total of 2403 hospitalized patients with chronic heart failure (HF) were enrolled in a multicenter observational study as the first cohort and followed up for a mean period of 20 months. Genes for β1AR, β2AR, and the major cardiac G-protein-coupled receptor kinases (GRKs) GRK2 and GRK5 were analyzed to identify SNPs, and patients were stratified according to genotypes. A second independent cohort enrolling 919 patients with chronic HF was applied to validate the observed associations. The signaling properties of the key identified SNPs were assessed in vitro. Our data showed that HF patients harboring the Gly16 allele in the gene for β2AR (ADRB2) had an increased risk of the composite end point relative to patients who were homozygous for Arg16. Notably, these patients showed a beneficial response to βAR-blocker treatment in a G allele-dose-dependent manner, whereas Arg16 homozygotes had no response to βAR-blocker therapy. This Arg16Gly genotype-dependent heterogeneity in clinical outcomes of HF was successfully validated in the second independent population. Besides, the in vitro experiments revealed that G allele carriers were defective in β2AR-coupled inhibitory adenylate cyclase g (Gi) protein signaling.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
سعينا إلى التحقيق في ارتباط تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) للجينات المشاركة في إشارات بيتار مع استجابة المرضى لحاصرات بيتار. تم تسجيل ما مجموعه 2403 مريضًا في المستشفى يعانون من قصور القلب المزمن في دراسة رصدية متعددة المراكز كأول مجموعة وتمت متابعتهم لمدة 20 شهرًا في المتوسط. تم تحليل جينات β 1AR وβ 2AR وكينازات المستقبلات الرئيسية المقترنة بالبروتين G القلبية (GRKs) GRK2 و GRK5 لتحديد SNPs، وتم تصنيف المرضى وفقًا للأنماط الجينية. تم تطبيق مجموعة مستقلة ثانية تسجل 919 مريضًا يعانون من التهابات القلب المزمنة للتحقق من صحة الارتباطات المرصودة. تم تقييم خصائص الإشارات لـ SNPs الرئيسية المحددة في المختبر. أظهرت بياناتنا أن مرضى HF الذين يؤوون أليل Gly16 في جين β 2AR (ADRB 2) لديهم خطر متزايد من نقطة النهاية المركبة بالنسبة للمرضى الذين كانوا متماثلين في الزيجوت لـ Arg 16. والجدير بالذكر أن هؤلاء المرضى أظهروا استجابة مفيدة لعلاج حاصرات المستقبلات بطريقة تعتمد على جرعة الأليل G، في حين أن الزيجوت المتماثل Arg16 لم يكن لديه استجابة لعلاج حاصرات المستقبلات. تم التحقق بنجاح من عدم التجانس المعتمد على النمط الجيني Arg16Gly في النتائج السريرية لـ HF في المجموعة الثانية المستقلة. إلى جانب ذلك، كشفت التجارب المختبرية أن حاملات الأليل G كانت معيبة في إشارات البروتين المثبطة لأدينيلات سيكلاز G (Gi) المقترنة بـ β 2AR.Translated Description (French)
Nous avons cherché à étudier l'association des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) des gènes impliqués dans la signalisation βAR avec la réponse des patients aux bloqueurs de βAR. Au total, 2 403 patients hospitalisés atteints d'insuffisance cardiaque chronique (IC) ont été inclus dans une étude observationnelle multicentrique en tant que première cohorte et suivis pendant une période moyenne de 20 mois. Les gènes pour β1AR, β2AR et les principales kinases du récepteur couplé aux protéines G cardiaques (GRK) GRK2 et GRK5 ont été analysés pour identifier les SNP, et les patients ont été stratifiés en fonction des génotypes. Une deuxième cohorte indépendante incluant 919 patients atteints d'IC chronique a été appliquée pour valider les associations observées. Les propriétés de signalisation des principaux SNP identifiés ont été évaluées in vitro. Nos données ont montré que les patients atteints d'IC hébergeant l'allèle Gly16 dans le gène de β2AR (ADRB2) présentaient un risque accru du critère d'évaluation composite par rapport aux patients homozygotes pour Arg16. Notamment, ces patients ont montré une réponse bénéfique au traitement par βAR-bloquant d'une manière dépendante de la dose d'allèle G, alors que les homozygotes Arg16 n'ont eu aucune réponse au traitement par βAR-bloquant. Cette hétérogénéité dépendante du génotype Arg16Gly dans les résultats cliniques de l'IC a été validée avec succès dans la deuxième population indépendante. En outre, les expériences in vitro ont révélé que les porteurs de l'allèle G étaient défectueux dans la signalisation de la protéine adénylate cyclase g (Gi) inhibitrice couplée à la β2AR.Translated Description (Spanish)
Buscamos investigar la asociación de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de los genes involucrados en la señalización de βAR con la respuesta de los pacientes a los bloqueadores de βAR. Un total de 2403 pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca crónica (IC) se inscribieron en un estudio observacional multicéntrico como la primera cohorte y se les dio seguimiento durante un periodo medio de 20 meses. Los genes para β1AR, β2AR y las principales quinasas receptoras acopladas a proteína G (GRK) cardíacas GRK2 y GRK5 se analizaron para identificar los SNP y los pacientes se estratificaron de acuerdo con los genotipos. Se aplicó una segunda cohorte independiente que inscribió a 919 pacientes con IC crónica para validar las asociaciones observadas. Las propiedades de señalización de los SNP clave identificados se evaluaron in vitro. Nuestros datos mostraron que los pacientes con IC que albergaban el alelo Gly16 en el gen para β2AR (ADRB2) tenían un mayor riesgo del criterio de valoración compuesto en relación con los pacientes que eran homocigotos para Arg16. En particular, estos pacientes mostraron una respuesta beneficiosa al tratamiento con bloqueadores βAR de una manera dependiente de la dosis del alelo G, mientras que los homocigotos Arg16 no tuvieron respuesta a la terapia con bloqueadores βAR. Esta heterogeneidad dependiente del genotipo Arg16Gly en los resultados clínicos de la IC se validó con éxito en la segunda población independiente. Además, los experimentos in vitro revelaron que los portadores del alelo G eran defectuosos en la señalización de la proteína g (Gi) de adenilato ciclasa inhibidora acoplada a β2AR.Files
s41421-018-0058-6.pdf.pdf
Files
(1.2 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:ea947671d8bbfe2e492c845fce800e42
|
1.2 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يعدل تعدد أشكال ADRB2 Arg16Gly النتيجة الطبيعية لفشل القلب ويحدد الاستجابة العلاجية لحاصرات المستقبلات في المرضى الذين يعانون من قصور القلب
- Translated title (French)
- Polymorphisme ADRB2 Arg16Gly modifie l'issue naturelle de l'insuffisance cardiaque et dicte la réponse thérapeutique aux β-bloquants chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque
- Translated title (Spanish)
- El polimorfismo ADRB2 Arg16Gly modifica el resultado natural de la insuficiencia cardíaca y dicta la respuesta terapéutica a los β-bloqueantes en pacientes con insuficiencia cardíaca
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2890081322
- DOI
- 10.1038/s41421-018-0058-6
References
- https://openalex.org/W114977462
- https://openalex.org/W1508220729
- https://openalex.org/W1835070095
- https://openalex.org/W1853529274
- https://openalex.org/W1967729387
- https://openalex.org/W1979765426
- https://openalex.org/W1982226699
- https://openalex.org/W1991163722
- https://openalex.org/W1995812300
- https://openalex.org/W1995876004
- https://openalex.org/W1999002730
- https://openalex.org/W2000433352
- https://openalex.org/W2001261561
- https://openalex.org/W2003419547
- https://openalex.org/W2011451537
- https://openalex.org/W2036263593
- https://openalex.org/W2038978356
- https://openalex.org/W2041603866
- https://openalex.org/W2063166582
- https://openalex.org/W2069712614
- https://openalex.org/W2070551632
- https://openalex.org/W2078748771
- https://openalex.org/W2081097468
- https://openalex.org/W2092493326
- https://openalex.org/W2092667352
- https://openalex.org/W2097149135
- https://openalex.org/W2102400838
- https://openalex.org/W2104549677
- https://openalex.org/W2107704792
- https://openalex.org/W2108857125
- https://openalex.org/W2109712401
- https://openalex.org/W2114235073
- https://openalex.org/W2117179977
- https://openalex.org/W2119212188
- https://openalex.org/W2140509492
- https://openalex.org/W2143610409
- https://openalex.org/W2145883561
- https://openalex.org/W2151825667
- https://openalex.org/W2156802607
- https://openalex.org/W2157932674
- https://openalex.org/W2158697588
- https://openalex.org/W2159428788
- https://openalex.org/W2164899741
- https://openalex.org/W2171728648
- https://openalex.org/W2196906371
- https://openalex.org/W2296998040
- https://openalex.org/W2340731691
- https://openalex.org/W2526139277
- https://openalex.org/W2738044597
- https://openalex.org/W2998034180
- https://openalex.org/W4206632929
- https://openalex.org/W4229759864
- https://openalex.org/W4255009698
- https://openalex.org/W52877415
- https://openalex.org/W61639876