Published May 26, 2010
| Version v1
Publication
Open
Responsiveness to PI3K and MEK Inhibitors in Breast Cancer. Use of a 3D Culture System to Study Pathways Related to Hormone Independence in Mice
Creators
- 1. Experimental Medicine and Biology Institute
- 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
Description
Background A significant proportion of breast cancer patients face failure of endocrine therapy due to the acquisition of endocrine resistance. We have explored mechanisms involved in such disease progression by using a mouse breast cancer model that is induced by medroxyprogesterone acetate (MPA). These tumors transit through different stages of hormone sensitivity. However, when cells from tumor variants were seeded on plastic, all were stimulated by progestins and inhibited by antiprogestins such as RU486. Furthermore, cells from a RU486-resistant tumor variant recovered antiprogestin sensitivity. Hypothesis A three-dimensional (3D) culture system, by maintaining differential cellular organization that is typical of each tumor variant, may allow for the maintenance of particular hormone responses and thus be appropriate for the study of the effects of specific inhibitors of signaling pathways associated with disease progression. Method We compared the behavior of tumors growing in vivo and cancer cells ex vivo (in 3D Matrigel). In this system, we evaluated the effects of kinase inhibitors and hormone antagonists on tumor growth. Principal Findings LY294002, a PI3K/AKT pathway inhibitor, decreased both tumor growth in vivo and cell survival in Matrigel in MPA-independent tumors with higher AKT activity. Induction of cell death by anti-hormones such as ICI182780 and ZK230211 was more effective in MPA-dependent tumors with lower AKT activity. Inhibition of MEK with PD98059 did not affect tumor growth in any tested variant. Finally, while Matrigel reproduced differential responsiveness of MPA-dependent and -independent breast cancer cells, it was not sufficient to preserve antiprogestin resistance of RU486-resistant tumors. Conclusion We demonstrated that the PI3K/AKT pathway is relevant for MPA-independent tumor growth. Three-dimensional cultures were useful to test the effects of kinase inhibitors on breast cancer growth and highlight the need for in vivo models to validate experimental tools used for selective therapeutic targeting.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
خلفية تواجه نسبة كبيرة من مرضى سرطان الثدي فشل علاج الغدد الصماء بسبب اكتساب مقاومة الغدد الصماء. لقد استكشفنا الآليات المشاركة في تطور هذا المرض باستخدام نموذج سرطان الثدي للفأر الذي يحفزه أسيتات ميدروكسي بروجسترون (MPA). تمر هذه الأورام بمراحل مختلفة من الحساسية الهرمونية. ومع ذلك، عندما تم زرع الخلايا من متغيرات الورم على البلاستيك، تم تحفيزها جميعًا بواسطة البروجستين وتم تثبيطها بواسطة مضادات البروجستين مثل RU486. علاوة على ذلك، استعادت الخلايا من متغير الورم المقاوم لـ RU486 حساسية مضاد البروجستين. الفرضية قد يسمح نظام الاستنبات ثلاثي الأبعاد (3D)، من خلال الحفاظ على التنظيم الخلوي التفاضلي الذي هو نموذجي لكل متغير ورم، بالحفاظ على استجابات هرمونية معينة وبالتالي يكون مناسبًا لدراسة آثار مثبطات محددة لمسارات الإشارة المرتبطة بتطور المرض. الطريقة قارنا سلوك الأورام التي تنمو في الجسم الحي والخلايا السرطانية خارج الجسم الحي (في 3D Matrigel). في هذا النظام، قمنا بتقييم آثار مثبطات الكيناز ومضادات الهرمونات على نمو الورم. النتائج الرئيسية LY294002، مثبط مسار PI3K/AKT، قلل من نمو الورم في الجسم الحي وبقاء الخلية في Matrigel في الأورام المستقلة عن MPA مع نشاط AKT أعلى. كان تحريض موت الخلايا بواسطة مضادات الهرمونات مثل ICI182780 و ZK230211 أكثر فعالية في الأورام التي تعتمد على MPA مع انخفاض نشاط AKT. لم يؤثر تثبيط مجاهدي خلق مع PD98059 على نمو الورم في أي متغير تم اختباره. أخيرًا، في حين أن Matrigel أنتجت استجابة تفاضلية لخلايا سرطان الثدي المعتمدة على MPA والمستقلة، إلا أنها لم تكن كافية للحفاظ على مقاومة مضادات البروجستين للأورام المقاومة لـ RU486. الاستنتاج أثبتنا أن مسار PI3K/AKT مناسب لنمو الورم المستقل عن MPA. كانت المزارع ثلاثية الأبعاد مفيدة لاختبار آثار مثبطات الكيناز على نمو سرطان الثدي وتسليط الضوء على الحاجة إلى نماذج في الجسم الحي للتحقق من صحة الأدوات التجريبية المستخدمة للاستهداف العلاجي الانتقائي.Translated Description (French)
Contexte Une proportion importante de patientes atteintes d'un cancer du sein sont confrontées à un échec du traitement endocrinien en raison de l'acquisition d'une résistance endocrinienne. Nous avons exploré les mécanismes impliqués dans cette progression de la maladie en utilisant un modèle de cancer du sein de souris induit par l'acétate de médroxyprogestérone (MPA). Ces tumeurs transitent par différents stades de sensibilité hormonale. Cependant, lorsque des cellules de variants tumoraux ont été ensemencées sur du plastique, toutes ont été stimulées par des progestatifs et inhibées par des antiprogestins tels que RU486. De plus, les cellules d'une variante tumorale résistante à RU486 ont récupéré la sensibilité à l'antiprogestérone. Hypothèse Un système de culture tridimensionnel (3D), en maintenant une organisation cellulaire différentielle typique de chaque variante tumorale, peut permettre le maintien de réponses hormonales particulières et donc être approprié pour l'étude des effets d'inhibiteurs spécifiques des voies de signalisation associées à la progression de la maladie. Méthode Nous avons comparé le comportement de tumeurs en croissance in vivo et de cellules cancéreuses ex vivo (en 3D Matrigel). Dans ce système, nous avons évalué les effets des inhibiteurs de kinase et des antagonistes hormonaux sur la croissance tumorale. Principaux résultats LY294002, un inhibiteur de la voie PI3K/AKT, a diminué à la fois la croissance tumorale in vivo et la survie cellulaire dans Matrigel dans les tumeurs indépendantes des MPA avec une activité AKT plus élevée. L'induction de la mort cellulaire par des anti-hormones telles que ICI182780 et ZK230211 était plus efficace dans les tumeurs dépendantes des MPA avec une activité AKT plus faible. L'inhibition de la MEK avec PD98059 n'a affecté la croissance tumorale dans aucune variante testée. Enfin, alors que Matrigel reproduisait la réactivité différentielle des cellules cancéreuses du sein dépendantes et indépendantes des MPA, elle n'était pas suffisante pour préserver la résistance aux antiprogestatifs des tumeurs résistantes au RU486. Conclusion Nous avons démontré que la voie PI3K/AKT est pertinente pour la croissance tumorale indépendante des AMP. Les cultures tridimensionnelles ont été utiles pour tester les effets des inhibiteurs de kinase sur la croissance du cancer du sein et mettre en évidence la nécessité de modèles in vivo pour valider les outils expérimentaux utilisés pour le ciblage thérapeutique sélectif.Translated Description (Spanish)
Antecedentes Una proporción significativa de pacientes con cáncer de mama se enfrentan al fracaso de la terapia endocrina debido a la adquisición de resistencia endocrina. Hemos explorado los mecanismos involucrados en la progresión de dicha enfermedad mediante el uso de un modelo de cáncer de mama de ratón inducido por acetato de medroxiprogesterona (MPA). Estos tumores transitan por diferentes etapas de sensibilidad hormonal. Sin embargo, cuando las células de las variantes tumorales se sembraron en plástico, todas fueron estimuladas por progestinas e inhibidas por antiprogestinas como RU486. Además, las células de una variante tumoral resistente a RU486 recuperaron la sensibilidad a la antiprogestina. Hipótesis Un sistema de cultivo tridimensional (3D), al mantener la organización celular diferencial que es típica de cada variante tumoral, puede permitir el mantenimiento de respuestas hormonales particulares y, por lo tanto, ser apropiado para el estudio de los efectos de inhibidores específicos de las vías de señalización asociadas con la progresión de la enfermedad. Método Comparamos el comportamiento de los tumores que crecen in vivo y las células cancerosas ex vivo (en Matrigel 3D). En este sistema, evaluamos los efectos de los inhibidores de la quinasa y los antagonistas hormonales sobre el crecimiento tumoral. Hallazgos principales LY294002, un inhibidor de la vía PI3K/AKT, disminuyó tanto el crecimiento tumoral in vivo como la supervivencia celular en Matrigel en tumores independientes de MPa con mayor actividad de AKT. La inducción de la muerte celular por antihormonales como ICI182780 y ZK230211 fue más efectiva en tumores dependientes de MPa con menor actividad de AKT. La inhibición de MEK con PD98059 no afectó el crecimiento tumoral en ninguna variante probada. Finalmente, si bien Matrigel reprodujo la capacidad de respuesta diferencial de las células de cáncer de mama dependientes e independientes de MPa, no fue suficiente para preservar la resistencia a la antiprogestina de los tumores resistentes a RU486. Conclusión Demostramos que la vía PI3K/AKT es relevante para el crecimiento tumoral independiente de AMP. Los cultivos tridimensionales fueron útiles para probar los efectos de los inhibidores de la quinasa en el crecimiento del cáncer de mama y resaltar la necesidad de modelos in vivo para validar las herramientas experimentales utilizadas para el direccionamiento terapéutico selectivo.Files
journal.pone.0010786&type=printable.pdf
Files
(2.9 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:9d9544951c5f4a36b8ac5eea01670111
|
2.9 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- الاستجابة لمثبطات PI3K وMEK في سرطان الثدي. استخدام نظام استزراع ثلاثي الأبعاد لدراسة المسارات المتعلقة باستقلالية الهرمونات في الفئران
- Translated title (French)
- Réactivité aux inhibiteurs de la PI3K et de la MEK dans le cancer du sein. Utilisation d'un système de culture 3D pour étudier les voies liées à l'indépendance hormonale chez la souris
- Translated title (Spanish)
- Capacidad de respuesta a los inhibidores de PI3K y MEK en el cáncer de mama. Uso de un sistema de cultivo 3D para estudiar las vías relacionadas con la independencia hormonal en ratones
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2049033665
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0010786
References
- https://openalex.org/W1487234933
- https://openalex.org/W1539469412
- https://openalex.org/W1554212009
- https://openalex.org/W1779232475
- https://openalex.org/W1782837552
- https://openalex.org/W1948302700
- https://openalex.org/W1965865401
- https://openalex.org/W1967120404
- https://openalex.org/W1969644543
- https://openalex.org/W1971746926
- https://openalex.org/W1972676827
- https://openalex.org/W1991638932
- https://openalex.org/W1993214999
- https://openalex.org/W1994843494
- https://openalex.org/W1996711635
- https://openalex.org/W1997006452
- https://openalex.org/W1999868376
- https://openalex.org/W2004403900
- https://openalex.org/W2010069724
- https://openalex.org/W2010095588
- https://openalex.org/W2010959069
- https://openalex.org/W2013956549
- https://openalex.org/W2014392784
- https://openalex.org/W2016765391
- https://openalex.org/W2017611872
- https://openalex.org/W2022102157
- https://openalex.org/W2024894627
- https://openalex.org/W2030904288
- https://openalex.org/W2032210732
- https://openalex.org/W2032461554
- https://openalex.org/W2049058992
- https://openalex.org/W2052154679
- https://openalex.org/W2057292695
- https://openalex.org/W2059692699
- https://openalex.org/W2064417710
- https://openalex.org/W2073255752
- https://openalex.org/W2078469315
- https://openalex.org/W2080060418
- https://openalex.org/W2086336448
- https://openalex.org/W2093073704
- https://openalex.org/W2100470338
- https://openalex.org/W2102885724
- https://openalex.org/W2107068684
- https://openalex.org/W2111237445
- https://openalex.org/W2115210458
- https://openalex.org/W2120026123
- https://openalex.org/W2125090627
- https://openalex.org/W2125713798
- https://openalex.org/W2127362646
- https://openalex.org/W2130085889
- https://openalex.org/W2135331361
- https://openalex.org/W2140313906
- https://openalex.org/W2142799999
- https://openalex.org/W2150406082
- https://openalex.org/W2152654745
- https://openalex.org/W2157158866
- https://openalex.org/W2158600871
- https://openalex.org/W2161142071
- https://openalex.org/W2165022280
- https://openalex.org/W2169689529
- https://openalex.org/W2437887121
- https://openalex.org/W2560367415
- https://openalex.org/W2950599814