Published September 1, 2014 | Version v1
Publication Open

Cholesterol depletion by methyl-β-cyclodextrin augments tamoxifen induced cell death by enhancing its uptake in melanoma

Creators

  • 1. National Centre for Cell Science
  • 2. National Chemical Laboratory

Description

Despite modern advances in treatment, skin cancer is still one of the most common causes of death in the western countries. Chemotherapy plays an important role in melanoma management. Tamoxifen has been used either alone or in- combination with other chemotherapeutic agents to treat melanoma. However, response rate of tamoxifen as a single agent has been comparatively low. In the present study, we investigated whether treatment with methyl-β-cyclodextrin (MCD), a cholesterol depleting agent, increases the efficacy of tamoxifen in melanoma cells. This was a two-part study that incorporated in vitro effects of tamoxifen and MCD combination by analyzing cell survival, apoptosis and cell cycle analysis and in vivo antitumor efficacy on tumor isografts in C57BL/6J mice. MCD potentiated tamoxifen induced anticancer effects by causing cell cycle arrest and induction of apoptosis. Sensitization to tamoxifen was associated with down regulation of antiapoptotic protein Bcl-2, up-regulation of proapoptotic protein Bax, reduced caveolin-1 (Cav-1) and decreased pAkt/pERK levels. Co-administration of tamoxifen and MCD caused significant reduction in tumor volume and tumor weight in mice due to enhancement of drug uptake in the tumor. Supplementation with cholesterol abrogated combined effect of tamoxifen and MCD. Our results emphasize a potential synergistic effect of tamoxifen with MCD, and therefore, may provide a unique therapeutic window for improvement in melanoma treatment.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

على الرغم من التقدم الحديث في العلاج، لا يزال سرطان الجلد أحد أكثر أسباب الوفاة شيوعًا في الدول الغربية. يلعب العلاج الكيميائي دورًا مهمًا في إدارة الميلانوما. تم استخدام تاموكسيفين إما بمفرده أو بالاشتراك مع عوامل العلاج الكيميائي الأخرى لعلاج سرطان الجلد. ومع ذلك، كان معدل استجابة عقار تاموكسيفين كعامل واحد منخفضًا نسبيًا. في هذه الدراسة، حققنا فيما إذا كان العلاج باستخدام ميثيل بيتا سيكلوديكسترين (MCD)، وهو عامل مستنفد للكوليسترول، يزيد من فعالية عقار تاموكسيفين في خلايا سرطان الجلد. كانت هذه دراسة من جزأين دمجت في المختبر تأثيرات مزيج تاموكسيفين و MCD من خلال تحليل بقاء الخلايا، موت الخلايا المبرمج وتحليل دورة الخلية وفي الجسم الحي فعالية مضادة للورم على الطعوم المتساوية للورم في فئران C57BL/6J. تسبب عقار تاموكسيفين في إحداث تأثيرات مضادة للسرطان عن طريق التسبب في توقف دورة الخلية وتحريض موت الخلايا المبرمج. ارتبطت الحساسية تجاه عقار تاموكسيفين بالتنظيم الهبوطي لبروتين Bcl -2 المضاد لموت الخلايا المبرمج، والتنظيم الهبوطي لبروتين Bax، وانخفاض كافيولين-1 (Cav -1) وانخفاض مستويات pAkt/pERK. تسبب التناول المشترك لعقار تاموكسيفين و MCD في انخفاض كبير في حجم الورم ووزن الورم لدى الفئران بسبب تعزيز امتصاص الدواء في الورم. مكملات مع الكولسترول الملغاة تأثير مجتمعة من تاموكسيفين و MCD. تؤكد نتائجنا على التأثير التآزري المحتمل لعقار تاموكسيفين مع MCD، وبالتالي، قد يوفر نافذة علاجية فريدة لتحسين علاج سرطان الجلد.

Translated Description (French)

Malgré les progrès modernes dans le traitement, le cancer de la peau reste l'une des causes de décès les plus fréquentes dans les pays occidentaux. La chimiothérapie joue un rôle important dans la prise en charge du mélanome. Le tamoxifène a été utilisé seul ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques pour traiter le mélanome. Cependant, le taux de réponse du tamoxifène en monothérapie a été relativement faible. Dans la présente étude, nous avons examiné si le traitement par la méthyl-β-cyclodextrine (MCD), un agent hypocholestérolémiant, augmente l'efficacité du tamoxifène dans les cellules de mélanome. Il s'agissait d'une étude en deux parties qui a incorporé les effets in vitro de l'association tamoxifène et MCD en analysant la survie cellulaire, l'apoptose et l'analyse du cycle cellulaire et l'efficacité antitumorale in vivo sur les isogreffes tumorales chez les souris C57BL/6J. Le tamoxifène potentialisé par MCD a induit des effets anticancéreux en provoquant l'arrêt du cycle cellulaire et l'induction de l'apoptose. La sensibilisation au tamoxifène a été associée à une régulation négative de la protéine antiapoptotique Bcl-2, à une régulation positive de la protéine proapoptotique Bax, à une réduction de la cavéoline-1 (Cav-1) et à une diminution des taux de pAkt/pERK. La co-administration de tamoxifène et de MCD a entraîné une réduction significative du volume tumoral et du poids tumoral chez la souris en raison de l'augmentation de l'absorption du médicament dans la tumeur. La supplémentation en cholestérol a annulé l'effet combiné du tamoxifène et de la MCD. Nos résultats mettent l'accent sur un effet synergique potentiel du tamoxifène avec la MCD et, par conséquent, peuvent fournir une fenêtre thérapeutique unique pour l'amélioration du traitement du mélanome.

Translated Description (Spanish)

A pesar de los avances modernos en el tratamiento, el cáncer de piel sigue siendo una de las causas más comunes de muerte en los países occidentales. La quimioterapia juega un papel importante en el manejo del melanoma. El tamoxifeno se ha utilizado solo o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para tratar el melanoma. Sin embargo, la tasa de respuesta del tamoxifeno como agente único ha sido comparativamente baja. En el presente estudio, investigamos si el tratamiento con metil-β-ciclodextrina (MCD), un agente que agota el colesterol, aumenta la eficacia del tamoxifeno en las células de melanoma. Este fue un estudio de dos partes que incorporó los efectos in vitro de la combinación de tamoxifeno y MCD mediante el análisis de la supervivencia celular, la apoptosis y el análisis del ciclo celular y la eficacia antitumoral in vivo en isoinjertos tumorales en ratones C57BL/6J. La MCD potenció los efectos anticancerígenos inducidos por el tamoxifeno al causar la detención del ciclo celular y la inducción de la apoptosis. La sensibilización al tamoxifeno se asoció con la regulación negativa de la proteína antiapoptótica Bcl-2, la regulación positiva de la proteína proapoptótica BAX, la reducción de la caveolina-1 (Cav-1) y la disminución de los niveles de pAkt/pERK. La coadministración de tamoxifeno y MCD causó una reducción significativa en el volumen tumoral y el peso tumoral en ratones debido a la mejora de la absorción del fármaco en el tumor. La suplementación con colesterol anuló el efecto combinado de tamoxifeno y MCD. Nuestros resultados enfatizan un posible efecto sinérgico del tamoxifeno con la MCD y, por lo tanto, pueden proporcionar una ventana terapéutica única para la mejora en el tratamiento del melanoma.

Files

1476-4598-13-204.pdf

Files (2.4 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:ccff289a13207c8e04287a00502dd4d0
2.4 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يؤدي استنفاد الكوليسترول بواسطة ميثيل بيتا سيكلوديكسترين إلى زيادة موت الخلايا الناجم عن تاموكسيفين من خلال تعزيز امتصاصه في الورم الميلانيني
Translated title (French)
L'épuisement du cholestérol par la méthyl-β-cyclodextrine augmente la mort cellulaire induite par le tamoxifène en augmentant son absorption dans le mélanome
Translated title (Spanish)
El agotamiento del colesterol por metil-β-ciclodextrina aumenta la muerte celular inducida por tamoxifeno al mejorar su absorción en el melanoma

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2098918967
DOI
10.1186/1476-4598-13-204

Is supplement to
https://openalex.org/W4252395909 (Other)
https://openalex.org/W2202843677 (Other)
https://openalex.org/W2140830925 (Other)
https://openalex.org/W2113315372 (Other)
https://openalex.org/W2082980800 (Other)
https://openalex.org/W2067533672 (Other)
https://openalex.org/W2059999025 (Other)
https://openalex.org/W2025030021 (Other)
https://openalex.org/W2009983407 (Other)
https://openalex.org/W181959796 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
India

References

  • https://openalex.org/W1509059867
  • https://openalex.org/W1602407234
  • https://openalex.org/W1603201974
  • https://openalex.org/W1608460191
  • https://openalex.org/W1807939285
  • https://openalex.org/W1973121417
  • https://openalex.org/W1974180929
  • https://openalex.org/W1975286848
  • https://openalex.org/W1986688031
  • https://openalex.org/W1995374771
  • https://openalex.org/W2010854970
  • https://openalex.org/W2011123733
  • https://openalex.org/W2018699657
  • https://openalex.org/W2022020320
  • https://openalex.org/W2022080291
  • https://openalex.org/W2022145079
  • https://openalex.org/W2022656408
  • https://openalex.org/W2024717992
  • https://openalex.org/W2025128766
  • https://openalex.org/W2039714430
  • https://openalex.org/W2044609602
  • https://openalex.org/W2046393892
  • https://openalex.org/W2047594294
  • https://openalex.org/W2049044817
  • https://openalex.org/W2051818991
  • https://openalex.org/W2055806250
  • https://openalex.org/W2069570377
  • https://openalex.org/W2069854015
  • https://openalex.org/W2074721095
  • https://openalex.org/W2077173862
  • https://openalex.org/W2081527131
  • https://openalex.org/W2081673273
  • https://openalex.org/W2085063854
  • https://openalex.org/W2090664057
  • https://openalex.org/W2094205187
  • https://openalex.org/W2094284576
  • https://openalex.org/W2096057588
  • https://openalex.org/W2103046581
  • https://openalex.org/W2108445817
  • https://openalex.org/W2115840218
  • https://openalex.org/W2126922645
  • https://openalex.org/W2147960762
  • https://openalex.org/W2152315800
  • https://openalex.org/W2163188200
  • https://openalex.org/W2163535685
  • https://openalex.org/W274467859
  • https://openalex.org/W4244068819
  • https://openalex.org/W66881458