Published October 5, 2015
| Version v1
Publication
Open
Andrographolide Analogue Induces Apoptosis and Autophagy Mediated Cell Death in U937 Cells by Inhibition of PI3K/Akt/mTOR Pathway
Creators
- 1. Indian Institute of Chemical Biology
- 2. Institute of Post Graduate Medical Education and Research
Description
Current chemotherapeutic agents based on apoptosis induction are lacking in desired efficacy. Therefore, there is continuous effort to bring about new dimension in control and gradual eradication of cancer by means of ever evolving therapeutic strategies. Various forms of PCD are being increasingly implicated in anti-cancer therapy and the complex interplay among them is vital for the ultimate fate of proliferating cells. We elaborated and illustrated the underlying mechanism of the most potent Andrographolide analogue (AG-4) mediated action that involved the induction of dual modes of cell death-apoptosis and autophagy in human leukemic U937 cells.AG-4 induced cytotoxicity was associated with redox imbalance and apoptosis which involved mitochondrial depolarisation, altered apoptotic protein expressions, activation of the caspase cascade leading to cell cycle arrest. Incubation with caspase inhibitor Z-VAD-fmk or Bax siRNA decreased cytotoxic efficacy of AG-4 emphasising critical roles of caspase and Bax. In addition, AG-4 induced autophagy as evident from LC3-II accumulation, increased Atg protein expressions and autophagosome formation. Pre-treatment with 3-MA or Atg 5 siRNA suppressed the cytotoxic effect of AG-4 implying the pro-death role of autophagy. Furthermore, incubation with Z-VAD-fmk or Bax siRNA subdued AG-4 induced autophagy and pre-treatment with 3-MA or Atg 5 siRNA curbed AG-4 induced apoptosis-implying that apoptosis and autophagy acted as partners in the context of AG-4 mediated action. AG-4 also inhibited PI3K/Akt/mTOR pathway. Inhibition of mTOR or Akt augmented AG-4 induced apoptosis and autophagy signifying its crucial role in its mechanism of action.Thus, these findings prove the dual ability of AG-4 to induce apoptosis and autophagy which provide a new perspective to it as a potential molecule targeting PCD for future cancer therapeutics.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تفتقر عوامل العلاج الكيميائي الحالية القائمة على تحريض موت الخلايا المبرمج إلى الفعالية المطلوبة. لذلك، هناك جهد مستمر لإحداث بعد جديد في السيطرة والقضاء التدريجي على السرطان عن طريق الاستراتيجيات العلاجية المتطورة باستمرار. تتورط أشكال مختلفة من PCD بشكل متزايد في العلاج المضاد للسرطان والتفاعل المعقد بينها أمر حيوي للمصير النهائي للخلايا المتكاثرة. لقد قمنا بتفصيل وتوضيح الآلية الأساسية لأقوى عمل تماثلي للأندروجرافوليد (AG -4) بوساطة والذي تضمن تحريض أنماط مزدوجة من موت الخلايا - الاستماتة والبلعمة الذاتية في خلايا اللوكيميا البشرية U937. ارتبطت السمية الخلوية المستحثة بـ AG -4 باختلال توازن الأكسدة والاستماتة التي تضمنت إزالة استقطاب الميتوكوندريا، وتغيير تعبيرات البروتين الاستماتة، وتفعيل سلسلة كاسباس مما أدى إلى توقف دورة الخلية. قللت الحضانة باستخدام مثبط كاسباس Z - VAD - fmk أو BAX siRNA من فعالية السمية الخلوية لـ AG -4 مع التأكيد على الأدوار الحرجة لـ CASPASE و BAX. بالإضافة إلى ذلك، تسبب AG -4 في الالتهام الذاتي كما هو واضح من تراكم LC3 - II، وزيادة تعبيرات بروتين ATG وتكوين البلعمة الذاتية. قمع العلاج المسبق باستخدام 3 - MA أو ATG 5 siRNA التأثير السام للخلايا لـ AG -4 مما يعني دور البلعمة الذاتية المؤيد للموت. علاوة على ذلك، فإن الحضانة باستخدام Z - VAD - fmk أو BAX siRNA الخاضع للالتهام الذاتي المستحث بـ AG -4 والمعالجة المسبقة بـ 3 - MA أو ATG 5 siRNA كبحت الاستماتة المستحثة بـ AG -4 - مما يعني أن الاستماتة والالتهام الذاتي يعملان كشركاء في سياق العمل بوساطة AG -4. قام AG -4 أيضًا بتثبيط مسار PI3K/AKT/mTOR. تثبيط موت الخلايا المبرمج أو البلعمة الذاتية المعززة بـ AG -4 مما يدل على دورها الحاسم في آلية عملها. وبالتالي، تثبت هذه النتائج القدرة المزدوجة لـ AG -4 على تحفيز موت الخلايا المبرمج والبلعمة الذاتية والتي توفر منظورًا جديدًا لها كجزيء محتمل يستهدف PCD لعلاجات السرطان المستقبلية.Translated Description (French)
Les agents chimiothérapeutiques actuels basés sur l'induction de l'apoptose manquent de l'efficacité souhaitée. Par conséquent, il y a un effort continu pour apporter une nouvelle dimension dans le contrôle et l'éradication progressive du cancer au moyen de stratégies thérapeutiques en constante évolution. Diverses formes de PCD sont de plus en plus impliquées dans la thérapie anticancéreuse et l'interaction complexe entre elles est vitale pour le destin ultime des cellules en prolifération. Nous avons élaboré et illustré le mécanisme sous-jacent de l'action médiée par l'analogue d'andrographolide (AG-4) le plus puissant qui impliquait l'induction de deux modes de mort cellulaire : l'apoptose et l'autophagie dans les cellules U937 leucémiques humaines. La cytotoxicité induite par l'AG-4 était associée à un déséquilibre rédox et à l'apoptose qui impliquaient une dépolarisation mitochondriale, une altération de l'expression des protéines apoptotiques, une activation de la cascade de caspases conduisant à un arrêt du cycle cellulaire. L'incubation avec l'inhibiteur de caspase Z-VAD-fmk ou l'ARNsi Bax a diminué l'efficacité cytotoxique de l'AG-4 en mettant l'accent sur les rôles critiques de la caspase et du Bax. De plus, l'AG-4 a induit une autophagie comme en témoigne l'accumulation de LC3-II, l'augmentation de l'expression des protéines Atg et la formation d'autophagosomes. Le prétraitement avec l'ARNsi 3-MA ou Atg 5 a supprimé l'effet cytotoxique de l'AG-4, impliquant le rôle pro-mortel de l'autophagie. De plus, l'incubation avec le siRNA Z-VAD-fmk ou Bax atténué AG-4 a induit l'autophagie et le prétraitement avec le siRNA 3-MA ou Atg 5 a freiné l'apoptose induite par AG-4, ce qui implique que l'apoptose et l'autophagie ont agi en tant que partenaires dans le contexte de l'action médiée par AG-4. AG-4 a également inhibé la voie PI3K/Akt/mTOR. Inhibition de l'apoptose et de l'autophagie induites par l'AG-4 augmentée par mTOR ou Akt, ce qui signifie son rôle crucial dans son mécanisme d'action. Ainsi, ces résultats prouvent la double capacité de l'AG-4 à induire l'apoptose et l'autophagie, ce qui lui offre une nouvelle perspective en tant que molécule potentielle ciblant la PCD pour de futurs traitements anticancéreux.Translated Description (Spanish)
Los agentes quimioterapéuticos actuales basados en la inducción de la apoptosis carecen de la eficacia deseada. Por lo tanto, existe un esfuerzo continuo para lograr una nueva dimensión en el control y la erradicación gradual del cáncer mediante estrategias terapéuticas en constante evolución. Varias formas de PCD están cada vez más implicadas en la terapia contra el cáncer y la compleja interacción entre ellas es vital para el destino final de las células en proliferación. Elaboramos e ilustramos el mecanismo subyacente de la acción mediada por el análogo de andrografólido más potente (AG-4) que implicó la inducción de modos duales de muerte celular-apoptosis y autofagia en células U937 leucémicas humanas. La citotoxicidad inducida por AG-4 se asoció con desequilibrio redox y apoptosis que implicó despolarización mitocondrial, expresiones de proteínas apoptóticas alteradas, activación de la cascada de caspasa que conduce a la detención del ciclo celular. La incubación con el inhibidor de caspasa Z-VAD-fmk o ARNip de BAX disminuyó la eficacia citotóxica de AG-4 enfatizando los roles críticos de caspasa y BAX. Además, AG-4 indujo autofagia como es evidente a partir de la acumulación de LC3-II, el aumento de las expresiones de la proteína Atg y la formación de autofagosomas. El pretratamiento con ARNip 3-MA o Atg 5 suprimió el efecto citotóxico de AG-4, lo que implica el papel pro-muerte de la autofagia. Además, la incubación con ARNip de Z-VAD-fmk o Bax sometió la autofagia inducida por AG-4 y el pretratamiento con ARNip de 3-MA o Atg 5 frenó la apoptosis inducida por AG-4, lo que implica que la apoptosis y la autofagia actuaron como compañeros en el contexto de la acción mediada por AG-4. AG-4 también inhibió la vía PI3K/Akt/mTOR. La inhibición de mTOR o AKT aumentó la apoptosis y la autofagia inducidas por AG-4, lo que significa su papel crucial en su mecanismo de acción. Por lo tanto, estos hallazgos demuestran la doble capacidad de AG-4 para inducir la apoptosis y la autofagia, lo que le proporciona una nueva perspectiva como una molécula potencial que se dirige a la PCD para futuras terapias contra el cáncer.Files
journal.pone.0139657&type=printable.pdf
Files
(11.8 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:dc58d677cb7ab696eb56747faddf1ccf
|
11.8 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يحفز الأندروجرافوليد التناظري موت الخلايا المبرمج والبلعمة الذاتية بوساطة موت الخلايا في خلايا U937 عن طريق تثبيط مسار PI3K/AKT/mTOR
- Translated title (French)
- L'andrographolide analogue induit l'apoptose et la mort cellulaire par autophagie dans les cellules U937 par inhibition de la voie PI3K/Akt/mTOR
- Translated title (Spanish)
- El análogo de andrografólido induce la apoptosis y la muerte celular mediada por autofagia en células U937 por inhibición de la vía PI3K/Akt/mTOR
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2305987037
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0139657
References
- https://openalex.org/W1596038553
- https://openalex.org/W1607531254
- https://openalex.org/W1621124914
- https://openalex.org/W172276776
- https://openalex.org/W1726025741
- https://openalex.org/W1775749144
- https://openalex.org/W1784425676
- https://openalex.org/W1966995952
- https://openalex.org/W1971727526
- https://openalex.org/W1978994505
- https://openalex.org/W1983919608
- https://openalex.org/W1990953069
- https://openalex.org/W1993643473
- https://openalex.org/W1994611236
- https://openalex.org/W1997208169
- https://openalex.org/W2005496215
- https://openalex.org/W2008945391
- https://openalex.org/W2012856926
- https://openalex.org/W2013319326
- https://openalex.org/W2015426350
- https://openalex.org/W2016294835
- https://openalex.org/W2017614405
- https://openalex.org/W2017656880
- https://openalex.org/W2017965220
- https://openalex.org/W2022724942
- https://openalex.org/W2027236817
- https://openalex.org/W2031345071
- https://openalex.org/W2032253069
- https://openalex.org/W2034132952
- https://openalex.org/W2036850343
- https://openalex.org/W2038443203
- https://openalex.org/W2039046297
- https://openalex.org/W2040157483
- https://openalex.org/W2041033535
- https://openalex.org/W2043526152
- https://openalex.org/W2045985825
- https://openalex.org/W2048217074
- https://openalex.org/W2049856484
- https://openalex.org/W2058393910
- https://openalex.org/W2058452903
- https://openalex.org/W2061660584
- https://openalex.org/W2063033676
- https://openalex.org/W2064127449
- https://openalex.org/W2064203037
- https://openalex.org/W2070004921
- https://openalex.org/W2074433596
- https://openalex.org/W2074489279
- https://openalex.org/W2075209403
- https://openalex.org/W2078911476
- https://openalex.org/W2082246619
- https://openalex.org/W2084992112
- https://openalex.org/W2085376116
- https://openalex.org/W2088455943
- https://openalex.org/W2098608476
- https://openalex.org/W2109426473
- https://openalex.org/W2113492659
- https://openalex.org/W2114806766
- https://openalex.org/W2116764453
- https://openalex.org/W2120343885
- https://openalex.org/W2129778797
- https://openalex.org/W2145519498
- https://openalex.org/W2157053804
- https://openalex.org/W2158247942
- https://openalex.org/W2172162633
- https://openalex.org/W4236442791