Published January 8, 2016
| Version v1
Publication
Open
Elevated glucose and oligomeric β-amyloid disrupt synapses via a common pathway of aberrant protein S-nitrosylation
Creators
- 1. Discovery Institute
- 2. Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute
- 3. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 4. Institute of Astronomy and Space Physics
- 5. Scintillon Institute
- 6. Quantum Applied Science and Research (United States)
- 7. University of California, San Diego
Description
Metabolic syndrome (MetS) and Type 2 diabetes mellitus (T2DM) increase risk for Alzheimer's disease (AD). The molecular mechanism for this association remains poorly defined. Here we report in human and rodent tissues that elevated glucose, as found in MetS/T2DM, and oligomeric β-amyloid (Aβ) peptide, thought to be a key mediator of AD, coordinately increase neuronal Ca(2+) and nitric oxide (NO) in an NMDA receptor-dependent manner. The increase in NO results in S-nitrosylation of insulin-degrading enzyme (IDE) and dynamin-related protein 1 (Drp1), thus inhibiting insulin and Aβ catabolism as well as hyperactivating mitochondrial fission machinery. Consequent elevation in Aβ levels and compromise in mitochondrial bioenergetics result in dysfunctional synaptic plasticity and synapse loss in cortical and hippocampal neurons. The NMDA receptor antagonist memantine attenuates these effects. Our studies show that redox-mediated posttranslational modification of brain proteins link Aβ and hyperglycaemia to cognitive dysfunction in MetS/T2DM and AD.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تزيد متلازمة التمثيل الغذائي (MetS) ومرض السكري من النوع 2 (T2DM) من خطر الإصابة بمرض الزهايمر (AD). لا تزال الآلية الجزيئية لهذا الارتباط غير محددة بشكل جيد. نذكر هنا في الأنسجة البشرية والقوارض التي رفعت الجلوكوز، كما هو موجود في MetS/T2DM، وببتيد β - amyloid (Aβ)، الذي يُعتقد أنه وسيط رئيسي لـ AD، يزيد بشكل منسق من الكالسيوم العصبي (2+) وأكسيد النيتريك (NO) بطريقة تعتمد على مستقبلات NMDA. تؤدي الزيادة في NO إلى نتروجين S للإنزيم المتحلل للأنسولين (IDE) والبروتين المرتبط بالدينامين 1 (Drp1)، وبالتالي تثبيط الأنسولين وهدم Aβ بالإضافة إلى فرط تنشيط آلية انشطار الميتوكوندريا. يؤدي الارتفاع اللاحق في مستويات Aβ والتسوية في الطاقة الحيوية للميتوكوندريا إلى اختلال اللدونة المشبكية وفقدان المشبك في الخلايا العصبية القشرية والحصينية. يخفف ميمانتين مضاد مستقبلات NMDA من هذه التأثيرات. تظهر دراساتنا أن تعديل ما بعد الترجمة بوساطة الأكسدة لبروتينات الدماغ يربط Aβ وفرط سكر الدم بالخلل الوظيفي المعرفي في MetS/T2DM و AD.Translated Description (French)
Le syndrome métabolique (MetS) et le diabète sucré de type 2 (DT2) augmentent le risque de maladie d'Alzheimer (MA). Le mécanisme moléculaire de cette association reste mal défini. Ici, nous rapportons dans les tissus humains et de rongeurs que le glucose élevé, tel que trouvé dans MetS/T2DM, et le peptide β-amyloïde oligomère (Aβ), considéré comme un médiateur clé de la MA, augmentent de manière coordonnée le Ca neuronal (2+) et l'oxyde nitrique (NO) d'une manière dépendante du récepteur NMDA. L'augmentation du NO entraîne une S-nitrosylation de l'enzyme de dégradation de l'insuline (IDE) et de la protéine 1 liée à la dynamine (Drp1), inhibant ainsi le catabolisme de l'insuline et de l'Aβ ainsi que la machinerie de fission mitochondriale hyperactive. Une élévation conséquente des taux d'Aβ et un compromis dans la bioénergétique mitochondriale entraînent une plasticité synaptique dysfonctionnelle et une perte de synapse dans les neurones corticaux et hippocampiques. L'antagoniste des récepteurs NMDA, la mémantine, atténue ces effets. Nos études montrent que la modification post-traductionnelle des protéines cérébrales médiée par l'oxydoréduction lie l'Aβ et l'hyperglycémie à un dysfonctionnement cognitif dans le MetS/T2DM et la MA.Translated Description (Spanish)
El síndrome metabólico (SM) y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) aumentan el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA). El mecanismo molecular de esta asociación sigue estando poco definido. Aquí informamos en tejidos humanos y de roedores que la glucosa elevada, como se encuentra en MetS/T2DM, y el péptido β-amiloide oligomérico (Aβ), que se cree que es un mediador clave de la EA, aumentan coordinadamente el Ca(2+) neuronal y el óxido nítrico (NO) de una manera dependiente del receptor NMDA. El aumento de NO da como resultado la S-nitrosilación de la enzima degradante de insulina (IDE) y la proteína 1 relacionada con la dinamina (Drp1), inhibiendo así la insulina y el catabolismo Aβ, así como la hiperactivación de la maquinaria de fisión mitocondrial. La consiguiente elevación de los niveles de Aβ y el compromiso en la bioenergética mitocondrial dan como resultado una plasticidad sináptica disfuncional y la pérdida de sinapsis en las neuronas corticales y del hipocampo. El antagonista del receptor NMDA memantina atenúa estos efectos. Nuestros estudios muestran que la modificación postraduccional mediada por redox de las proteínas cerebrales vincula la Aβ y la hiperglucemia con la disfunción cognitiva en MetS/T2DM y AD.Files
ncomms10242.pdf.pdf
Files
(1.3 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:258662203f14b14a82f20ce70c9ce91c
|
1.3 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يؤدي ارتفاع الجلوكوز والأليغوميريك بيتا أميلويد إلى تعطيل المشابك العصبية عبر مسار مشترك للبروتين الزائف S - nitrosylation
- Translated title (French)
- Une glycémie élevée et une β-amyloïde oligomérique perturbent les synapses via une voie commune de S-nitrosylation aberrante des protéines
- Translated title (Spanish)
- La glucosa elevada y el β-amiloide oligomérico alteran las sinapsis a través de una vía común de S-nitrosilación aberrante de proteínas
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2252924268
- DOI
- 10.1038/ncomms10242
References
- https://openalex.org/W1963640549
- https://openalex.org/W1967464880
- https://openalex.org/W1971906621
- https://openalex.org/W1972465684
- https://openalex.org/W1973276273
- https://openalex.org/W1973716848
- https://openalex.org/W1975487612
- https://openalex.org/W1982795519
- https://openalex.org/W1983839663
- https://openalex.org/W1984842633
- https://openalex.org/W1984924722
- https://openalex.org/W1985397688
- https://openalex.org/W1988531009
- https://openalex.org/W1988726352
- https://openalex.org/W1988761237
- https://openalex.org/W1990752558
- https://openalex.org/W1999649376
- https://openalex.org/W2001261203
- https://openalex.org/W2008337884
- https://openalex.org/W2010055809
- https://openalex.org/W2021727296
- https://openalex.org/W2035121417
- https://openalex.org/W2036435819
- https://openalex.org/W2044660380
- https://openalex.org/W2045293119
- https://openalex.org/W2048054089
- https://openalex.org/W2052239024
- https://openalex.org/W2053347391
- https://openalex.org/W2065773243
- https://openalex.org/W2067840211
- https://openalex.org/W2072595318
- https://openalex.org/W2079869295
- https://openalex.org/W2085035881
- https://openalex.org/W2087786585
- https://openalex.org/W2089412829
- https://openalex.org/W2089696610
- https://openalex.org/W2090611194
- https://openalex.org/W2092356280
- https://openalex.org/W2099676980
- https://openalex.org/W2102528806
- https://openalex.org/W2109221379
- https://openalex.org/W2124209196
- https://openalex.org/W2124443688
- https://openalex.org/W2124882555
- https://openalex.org/W2125691342
- https://openalex.org/W2127810309
- https://openalex.org/W2129899796
- https://openalex.org/W2131180711
- https://openalex.org/W2132293368
- https://openalex.org/W2138997437
- https://openalex.org/W2140807512
- https://openalex.org/W2156326104
- https://openalex.org/W2164545630
- https://openalex.org/W2165201727
- https://openalex.org/W2396068173