Arfolitixorin: An unmet need in the management of metastatic colorectal cancer
- 1. Dow University of Health Sciences
- 2. National Institute of Cardiovascular Diseases
Description
Arfolitixorin [6R]-5,10-methylenetetrahydrofolate (6R-MTHF) is a folate-based contemporary prodrug that FDA has approved for Phase III study [1]. It is a refined form of folate, which boosts cytotoxic 5-fluorouracil (5-FU) competence, thereby enhancing tumor mortality in carcinoma cells. This drug is currently used in patients who underwent therapeutic regimens with advanced colorectal cancer (CRC) as reported by Isofol Medical AB [2]. Conventional treatment for advanced colorectal cancer relies on cytotoxic drugs initially, but drug resistance poses challenges. Chemotherapy, has systemic toxicity and lacks tumor specificity, driving the exploration of targeted therapies like monoclonal antibodies and immunotherapeutic approaches (ACT, vaccines, cytokines) to address limitations and enhance outcomes, thus this is where Arfolitixorin emerge as a potential treatment option [3]. Unlike traditional folate-based prodrugs like leucovorin and levoleucovorin, Arfolitixorin doesn't need multi-step metabolic activation, making it highly beneficial for advanced colorectal cancer patients. A genomic analysis at Östra Hospital in Gothenburg found that ~75% of metastatic colorectal cancer patients lack the potential to effectively metabolize folate-based drugs, rendering them ineffective, but Arfolitixorin provides a new ray of hope for these patients [2]. In a developing country like Pakistan, the prevalence of colorectal cancer is 5.6% [4]. Moreover, advanced mCRC with liver and lung involvement has a five-year survival of only 10-15%. Thus most patients with mCRC are treated with 5-FU. Following therapy, they become susceptible to the side-effects including anemia, diarrhea, bruising, bleeding, and mucositis etc. To counter such effects folinic acid is co-administered. Despite this regimen, the conversion of folinic acid to MTHF is inefficient, leading to suboptimal levels of MTHF. In such cases, a drug such as Arfolitixorin can be beneficial as it does not require conversion leading to a concurrent rise in MTHF levels in tumor cells thus causing efficient regression of tumor cells. Some potential adverse effects of Arfolitixorin include diarrhea, nausea, vomiting, stomatitis, leucopenia, neutropenia, thrombocytopenia, ocular toxicity, paresthesia, fatigue, and neuropathy, which seemed to be the equivalent of conventional folate based prodrugs and not more pronounced, eliciting it as a better treatment candidate due to its effectiveness [5]. Arfolitixorin can be considered a broad-spectrum medication for the standard-care treatment for metastasized & non-metastasized CRC as well as other cancers including breast cancer, pancreatic cancer, head and neck cancers, and stomach cancers because in such cancers conventional folate-based drugs are also administered. Further clinical trials must be conducted to predict the safety and efficiency of Arfolitixorin.
Translated Descriptions
Translated Description (Arabic)
Arfolitixorin [6R ]-5,10 - methylenetrahydrofolate (6R - MTHF) هو دواء أولي معاصر قائم على حمض الفوليك وافقت عليه إدارة الأغذية والعقاقير للمرحلة الثالثة من الدراسة [1]. وهو شكل مكرر من حمض الفوليك، مما يعزز كفاءة 5 - fluorouracil (5 - FU) السامة للخلايا، وبالتالي تعزيز وفيات الأورام في خلايا السرطان. يستخدم هذا الدواء حاليًا في المرضى الذين خضعوا لأنظمة علاجية بسرطان القولون والمستقيم المتقدم (CRC) كما ذكرت Isofol Medical AB [2]. يعتمد العلاج التقليدي لسرطان القولون والمستقيم المتقدم على الأدوية السامة للخلايا في البداية، لكن مقاومة الأدوية تشكل تحديات. العلاج الكيميائي، له سمية جهازية ويفتقر إلى خصوصية الورم، مما يؤدي إلى استكشاف العلاجات المستهدفة مثل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ونهج العلاج المناعي (ACT، اللقاحات، السيتوكينات) لمعالجة القيود وتعزيز النتائج، وبالتالي هذا هو المكان الذي يظهر فيه الأرفيتيكسورين كخيار علاج محتمل [3]. على عكس الأدوية الأولية التقليدية القائمة على حمض الفوليك مثل leucovorin و levoleucovorin، لا يحتاج Arfolitixorin إلى تنشيط استقلابي متعدد الخطوات، مما يجعله مفيدًا للغاية لمرضى سرطان القولون والمستقيم المتقدمين. وجد تحليل جيني في مستشفى أوسترا في غوتنبرغ أن ~75 ٪ من مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي يفتقرون إلى القدرة على استقلاب الأدوية القائمة على حمض الفوليك بشكل فعال، مما يجعلها غير فعالة، لكن الأرفيتيكسورين يوفر شعاعًا جديدًا من الأمل لهؤلاء المرضى [2]. في بلد نام مثل باكستان، يبلغ معدل انتشار سرطان القولون والمستقيم 5.6 ٪ [4]. علاوة على ذلك، فإن mCRC المتقدم مع تورط الكبد والرئة لديه بقاء لمدة خمس سنوات بنسبة 10-15 ٪ فقط. وبالتالي يتم علاج معظم المرضى الذين يعانون من MCRC بـ 5 - FU. بعد العلاج، يصبحون عرضة للآثار الجانبية بما في ذلك فقر الدم والإسهال والكدمات والنزيف والتهاب الغشاء المخاطي وما إلى ذلك. لمواجهة هذه الآثار، يتم إعطاء حمض الفولينيك بشكل مشترك. على الرغم من هذا النظام، فإن تحويل حمض الفولينيك إلى MTHF غير فعال، مما يؤدي إلى مستويات دون المستوى الأمثل من MTHF. في مثل هذه الحالات، يمكن أن يكون دواء مثل Arfolitixorin مفيدًا لأنه لا يتطلب التحويل مما يؤدي إلى ارتفاع متزامن في مستويات MTHF في الخلايا السرطانية مما يتسبب في تراجع فعال للخلايا السرطانية. تشمل بعض الآثار السلبية المحتملة للأرفوليتكسورين الإسهال والغثيان والقيء والتهاب الفم وقلة الكريات البيض وقلة العدلات وقلة الصفيحات والسمية العينية والمذل والتعب والاعتلال العصبي، والتي يبدو أنها مكافئة للأدوية التقليدية القائمة على حمض الفوليك وليست أكثر وضوحًا، مما يجعلها مرشحًا أفضل للعلاج بسبب فعاليتها [5]. يمكن اعتبار Arfolitixorin دواء واسع الطيف لعلاج الرعاية القياسية لـ CRC المنتشر وغير المنتشر بالإضافة إلى سرطانات أخرى بما في ذلك سرطان الثدي وسرطان البنكرياس وسرطان الرأس والرقبة وسرطان المعدة لأنه في مثل هذه السرطانات يتم أيضًا إعطاء الأدوية التقليدية القائمة على حمض الفوليك. يجب إجراء المزيد من التجارب السريرية للتنبؤ بسلامة وفعالية الأرفيتيكسورين.Translated Description (French)
Le [6R] -5,10-méthylène-tétrahydrofolate d'arfolitixorine (6R-MTHF) est un promédicament contemporain à base de folate que la FDA a approuvé pour l'étude de phase III [1]. C'est une forme raffinée de folate, qui stimule la compétence cytotoxique du 5-fluorouracile (5-FU), augmentant ainsi la mortalité tumorale dans les cellules de carcinome. Ce médicament est actuellement utilisé chez les patients qui ont suivi des schémas thérapeutiques avec un cancer colorectal avancé (CCR) tel que rapporté par Isofol Medical AB [2]. Le traitement conventionnel du cancer colorectal avancé repose initialement sur des médicaments cytotoxiques, mais la résistance aux médicaments pose des défis. La chimiothérapie a une toxicité systémique et manque de spécificité tumorale, conduisant à l'exploration de thérapies ciblées comme les anticorps monoclonaux et les approches immunothérapeutiques (ACT, vaccins, cytokines) pour remédier aux limitations et améliorer les résultats, c'est donc là que l'arfolitixorine apparaît comme une option de traitement potentielle [3]. Contrairement aux promédicaments traditionnels à base de folate comme la leucovorine et la lévoleucovorine, l'arfolitixorine n'a pas besoin d'activation métabolique en plusieurs étapes, ce qui la rend très bénéfique pour les patients atteints de cancer colorectal avancé. Une analyse génomique à l'hôpital Östra de Göteborg a révélé qu'environ75 % des patients atteints de cancer colorectal métastatique n'ont pas le potentiel de métaboliser efficacement les médicaments à base de folate, ce qui les rend inefficaces, mais l'arfolitixorine offre une nouvelle lueur d'espoir à ces patients [2]. Dans un pays en développement comme le Pakistan, la prévalence du cancer colorectal est de 5,6 % [4]. De plus, le CCRm avancé avec atteinte hépatique et pulmonaire n'a une survie à cinq ans que de 10 à 15 %. Ainsi, la plupart des patients atteints de CCRm sont traités avec du 5-FU. Après le traitement, ils deviennent sensibles aux effets secondaires, notamment l'anémie, la diarrhée, les ecchymoses, les saignements et la mucite, etc. Pour contrer de tels effets, l'acide folinique est co-administré. Malgré ce schéma, la conversion de l'acide folinique en MTHF est inefficace, conduisant à des niveaux sous-optimaux de MTHF. Dans de tels cas, un médicament tel que l'arfolitixorine peut être bénéfique car il ne nécessite pas de conversion entraînant une augmentation simultanée des taux de MTHF dans les cellules tumorales, entraînant ainsi une régression efficace des cellules tumorales. Certains effets indésirables potentiels de l'arfolitixorine comprennent la diarrhée, les nausées, les vomissements, la stomatite, la leucopénie, la neutropénie, la thrombocytopénie, la toxicité oculaire, la paresthésie, la fatigue et la neuropathie, qui semblaient être l'équivalent des promédicaments conventionnels à base de folate et non plus prononcés, ce qui en fait un meilleur candidat traitement en raison de son efficacité [5]. L'arfolitixorine peut être considérée comme un médicament à large spectre pour le traitement standard du CCR métastasé et non métastasé ainsi que d'autres cancers, notamment le cancer du sein, le cancer du pancréas, les cancers de la tête et du cou et les cancers de l'estomac, car dans ces cancers, des médicaments conventionnels à base de folate sont également administrés. D'autres essais cliniques doivent être menés pour prédire l'innocuité et l'efficacité de l'arfolitixorine.Translated Description (Spanish)
La arfolitixorina [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato (6R-MTHF) es un profármaco contemporáneo a base de folato que la FDA ha aprobado para el estudio de fase III [1]. Es una forma refinada de folato, que aumenta la competencia citotóxica del 5-fluorouracilo (5-FU), lo que aumenta la mortalidad tumoral en las células de carcinoma. Este medicamento se usa actualmente en pacientes que se sometieron a regímenes terapéuticos con cáncer colorrectal avanzado (CCR) según lo informado por Isofol Medical AB [2]. El tratamiento convencional para el cáncer colorrectal avanzado se basa inicialmente en fármacos citotóxicos, pero la resistencia a los fármacos plantea desafíos. La quimioterapia tiene toxicidad sistémica y carece de especificidad tumoral, lo que impulsa la exploración de terapias dirigidas como anticuerpos monoclonales y enfoques inmunoterapéuticos (ACT, vacunas, citocinas) para abordar las limitaciones y mejorar los resultados, por lo que aquí es donde la arfolitixorina surge como una posible opción de tratamiento [3]. A diferencia de los profármacos tradicionales a base de folato como la leucovorina y la levoleucovorina, la arfolitixorina no necesita una activación metabólica de varios pasos, por lo que es muy beneficiosa para los pacientes con cáncer colorrectal avanzado. Un análisis genómico en el Hospital Östra en Gotemburgo encontró que ~75% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico carecen del potencial para metabolizar eficazmente los medicamentos a base de folato, lo que los hace ineficaces, pero la arfolitixorina proporciona un nuevo rayo de esperanza para estos pacientes [2]. En un país en desarrollo como Pakistán, la prevalencia del cáncer colorrectal es del 5,6% [4]. Además, el CCRm avanzado con afectación hepática y pulmonar tiene una supervivencia a cinco años de solo el 10-15%. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes con CCRm se tratan con 5-FU. Después de la terapia, se vuelven susceptibles a los efectos secundarios, como anemia, diarrea, hematomas, sangrado y mucositis, etc. Para contrarrestar estos efectos, se coadministra ácido folínico. A pesar de este régimen, la conversión de ácido folínico en MTHF es ineficiente, lo que lleva a niveles subóptimos de MTHF. En tales casos, un fármaco como la arfolitixorina puede ser beneficioso, ya que no requiere conversión, lo que conduce a un aumento simultáneo de los niveles de MTHF en las células tumorales, causando así una regresión eficiente de las células tumorales. Algunos posibles efectos adversos de la arfolitixorina incluyen diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, toxicidad ocular, parestesia, fatiga y neuropatía, que parecían ser el equivalente de los profármacos convencionales a base de folato y no más pronunciados, lo que lo provocó como un mejor candidato para el tratamiento debido a su efectividad [5]. La arfolitixorina puede considerarse un medicamento de amplio espectro para el tratamiento de atención estándar para el CCR metastatizado y no metastatizado, así como para otros cánceres, incluidos el cáncer de mama, el cáncer de páncreas, el cáncer de cabeza y cuello y el cáncer de estómago, ya que en dichos cánceres también se administran medicamentos convencionales a base de folato. Se deben realizar más ensayos clínicos para predecir la seguridad y la eficiencia de Arfolitixorina.Files
3172.pdf
Files
(48.3 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:91cd848c7bd23510f9c3a533cb559911
|
48.3 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- Arfolitixorin: حاجة غير ملباة في إدارة سرطان القولون والمستقيم النقيلي
- Translated title (French)
- Arfolitixorine : un besoin non satisfait dans la prise en charge du cancer colorectal métastatique
- Translated title (Spanish)
- Arfolitixorina: una necesidad insatisfecha en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4395690251
- DOI
- 10.47391/jpma.10513
References
- https://openalex.org/W4366764189
- https://openalex.org/W4384283464