Published June 10, 2022
| Version v1
Publication
Open
Genotype, Mortality, Morbidity, and Outcomes of 3β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Deficiency in Algeria
Creators
- 1. Centre Hospitalo-Universitaire Bab El Oued
- 2. Queen Elizabeth University Hospital
- 3. Hospices Civils de Lyon
Description
3β-hydroxysteroid dehydrogenase 2 (3βHSD2) deficiency is a rare form of congenital adrenal hyperplasia (CAH), with fewer than 200 cases reported in the world literature and few data on outcomes.We report a mixed longitudinal and cross-sectional study from a single Algerian center between 2007 and 2021. Virilization and under-masculinization were assessed using Prader staging and the external masculinization score (EMS), pubertal development staged according to the system of Tanner. Adrenal steroids were measured using mass spectrophotometry (LC-MS/MS). A genetic analysis of HSD3B2 was performed using Sanger sequencing.A 3βHSD2 defect was confirmed in 6 males and 8 females from 10 families (8 consanguineous), with p.Pro222Gln mutation in all but two siblings with a novel deletion: c.453_464del or p.(Thr152_Pro155del). Probable 3βHSD2 deficiency was diagnosed retrospectively in a further 6 siblings who died, and in two patients from two other centers. In the genetically confirmed patients, the median (range) age at presentation was 20 (0-390) days, with salt-wasting (n = 14) and genital anomaly (n = 10). The Prader stage for female patients was 2 (1-2) with no posterior fusion of the labia. The EMS for males was 6 (3-9). Median (range) values at diagnosis for 17-hydroxyprogesterone (17-OHP), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S), and 17-hydroxypregnenolone (17OHPreg) were elevated: 73.7 (0.37-164.3) nmol/L; 501.2(9.4-5441.3) nmol/L, and 139.7 (10.9-1500) nmol/l (NB >90 nmol/L diagnostic of 3βHSD2 defect). Premature pubarche was observed in four patients (3F:1M). Six patients (5F:1M) entered puberty spontaneously, aged 11 (5-13) years in 5 girls and 11.5 years in one boy. Testicular adrenal rest tumors were found in three boys. Four girls reached menarche at 14.3 (11-14.5) years, with three developing adrenal masses (surgically excised in two) and polycystic ovary syndrome (PCOS), with radiological evidence of ovarian adrenal rest tumor in one. The median IQ was 90 (43-105), >100 in only two patients and <70 in three.The prevalence of 3βHSD2 deficiency in Algeria appears high, with p.Pro222Gln being the most frequent mutation. Mortality is also high, with significant morbidity from adrenal tumors and PCOS in adolescence and an increased risk of learning disability. The finding of adrenal tumors in older patients with 3βHSD2 indicates under-replacement, requiring effective hydrocortisone and fludrocortisone treatment rather than surgical removal.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
نقص نازعة الهيدروجين 3 β -هيدروكسيستيرويد 2 (3 βHSD2) هو شكل نادر من تضخم الغدة الكظرية الخلقي (CAH)، مع أقل من 200 حالة تم الإبلاغ عنها في الأدبيات العالمية وقليل من البيانات حول النتائج. نبلغ عن دراسة طولية ومستعرضة مختلطة من مركز جزائري واحد بين عامي 2007 و 2021. تم تقييم الرجولة ونقص الذكورة باستخدام مرحلة Prader ودرجة الذكورة الخارجية (EMS)، ونمو البلوغ على مراحل وفقًا لنظام Tanner. تم قياس الستيرويدات الكظرية باستخدام قياس الطيف الكتلي (LC - MS/MS). تم إجراء تحليل وراثي لـ HSD3B2 باستخدام تسلسل Sanger. تم تأكيد عيب 3 βHSD2 في 6 ذكور و 8 إناث من 10 عائلات (8 أقارب)، مع طفرة p.Pro222Gln في جميع الأشقاء باستثناء اثنين مع حذف جديد: c.453_464del أو p.(Thr152_Pro155del). تم تشخيص نقص 3 βHSD2 المحتمل بأثر رجعي في 6 أشقاء آخرين توفوا، وفي مريضين من مركزين آخرين. في المرضى المؤكدين وراثيًا، كان متوسط العمر (المدى) عند التقديم 20 (0-390) يومًا، مع هدر الملح (n = 14) والشذوذ التناسلي (n = 10). كانت مرحلة برادر للمرضى الإناث 2 (1-2) مع عدم وجود اندماج خلفي للشفرين. كان EMS للذكور 6 (3-9). تم رفع القيم الوسيطة (المدى) عند تشخيص 17 -هيدروكسي بروجسترون (17 - OHP)، وكبريتات ديهيدروبياندروستيرون (DHEA - S)، و 17 -هيدروكسي بريجنينولون (17OHPreg): 73.7 (0.37-164.3) نانومول/لتر ؛ 501.2(9.4-5441.3) نانومول/لتر، و 139.7 (10.9-1500) نانومول/لتر (NB >90 نانومول/لتر تشخيص عيب 3 βHSD2). لوحظت العانة المبكرة في أربعة مرضى (3F:1M). دخل ستة مرضى (5F:1M) سن البلوغ تلقائيًا، تتراوح أعمارهم بين 11 (5-13) سنة في 5 فتيات و 11.5 سنة في صبي واحد. تم العثور على أورام بقية الغدة الكظرية في الخصية في ثلاثة أولاد. وصلت أربع فتيات إلى الحيض في سن 14.3 (11-14.5) سنة، مع ثلاث كتل كظرية متطورة (تم استئصالها جراحيًا في اثنتين) ومتلازمة المبيض المتعدد الكيسات (PCOS)، مع وجود دليل إشعاعي على وجود ورم في راحة المبيض الكظرية في واحدة. كان متوسط معدل الذكاء 90 (43-105)، >100 في مريضين فقط و <70 في ثلاثة. يبدو أن انتشار نقص 3 βHSD2 في الجزائر مرتفع، مع p.Pro222Gln هو الطفرة الأكثر شيوعًا. كما أن معدل الوفيات مرتفع، مع اعتلال كبير من أورام الغدة الكظرية ومتلازمة تكيس المبايض في مرحلة المراهقة وزيادة خطر إعاقة التعلم. يشير اكتشاف أورام الغدة الكظرية لدى المرضى الأكبر سنًا الذين يعانون من 3 βHSD2 إلى نقص الاستبدال، مما يتطلب علاجًا فعالًا بالهيدروكورتيزون والفلودروكورتيزون بدلاً من الاستئصال الجراحي.Translated Description (French)
Le déficit en 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase 2 (3βHSD2) est une forme rare d'hyperplasie congénitale des surrénales (ACS), avec moins de 200 cas signalés dans la littérature mondiale et peu de données sur les résultats. Nous rapportons une étude longitudinale et transversale mixte à partir d'un seul centre algérien entre 2007 et 2021. La virilisation et la sous-masculinisation ont été évaluées à l'aide de la stadification de Prader et du score de masculinisation externe (EMS), le développement pubertaire étant stadifié selon le système de Tanner. Les stéroïdes surrénaliens ont été mesurés par spectrophotométrie de masse (LC-MS/MS). Une analyse génétique de HSD3B2 a été réalisée à l'aide du séquençage de Sanger. Un défaut 3βHSD2 a été confirmé chez 6 hommes et 8 femmes de 10 familles (8 consanguines), avec une mutation p.Pro222Gln chez tous les frères et sœurs sauf deux avec une nouvelle délétion : c.453_464del ou p.(Thr152_Pro155del). Le déficit probable en 3βHSD2 a été diagnostiqué rétrospectivement chez 6 autres frères et sœurs décédés et chez deux patients de deux autres centres. Chez les patients génétiquement confirmés, l'âge médian (intervalle) au moment de la présentation était de 20 (0-390) jours, avec une perte de sel (n = 14) et une anomalie génitale (n = 10). Le stade de Prader pour les patientes était de 2 (1-2) sans fusion postérieure des lèvres. Le SME pour les hommes était de 6 (3-9). Les valeurs médianes (fourchette) au diagnostic pour la 17-hydroxyprogestérone (17-OHP), le sulfate de déhydroépiandrostérone (DHEA-S) et la 17-hydroxypregnénolone (17OHPreg) étaient élevées : 73,7 (0,37-164,3) nmol/L ; 501,2(9,4-5441,3) nmol/L et 139,7 (10,9-1500) nmol/L (NB >90 nmol/L diagnostic de défaut 3βHSD2). Une pubarche prématurée a été observée chez quatre patients (3F :1M). Six patients (5F :1M) sont entrés spontanément dans la puberté, âgés de 11 (5-13) ans chez 5 filles et de 11,5 ans chez un garçon. Des tumeurs du repos testiculaire surrénalien ont été trouvées chez trois garçons. Quatre filles ont atteint la ménarche à 14,3 (11-14,5) ans, avec trois masses surrénales en développement (excisées chirurgicalement en deux) et le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), avec des preuves radiologiques de tumeur du repos surrénalien ovarien en un. Le QI médian était de 90 (43-105), >100 chez seulement deux patients et <70 chez trois. La prévalence du déficit en 3βHSD2 en Algérie semble élevée, la mutation p.Pro222Gln étant la plus fréquente. La mortalité est également élevée, avec une morbidité importante due aux tumeurs surrénales et au SOPK à l'adolescence et un risque accru de troubles d'apprentissage. La découverte de tumeurs surrénales chez les patients âgés atteints de 3βHSD2 indique un sous-remplacement, nécessitant un traitement efficace à l'hydrocortisone et à la fludrocortisone plutôt qu'une ablation chirurgicale.Translated Description (Spanish)
La deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 (3βHSD2) es una forma rara de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), con menos de 200 casos reportados en la literatura mundial y pocos datos sobre los resultados. Presentamos un estudio mixto longitudinal y transversal de un solo centro argelino entre 2007 y 2021. La virilización y la submasculinización se evaluaron mediante la estadificación de Prader y la puntuación de masculinización externa (EMS), el desarrollo puberal se estadificó de acuerdo con el sistema de Tanner. Los esteroides suprarrenales se midieron mediante espectrofotometría de masas (LC-MS/MS). Se realizó un análisis genético de HSD3B2 mediante secuenciación de Sanger. Se confirmó un defecto de 3βHSD2 en 6 machos y 8 hembras de 10 familias (8 consanguíneas), con mutación p.Pro222Gln en todos menos dos hermanos con una deleción novedosa: c.453_464del o p.(Thr152_Pro155del) Probable deficiencia de 3βHSD2 fue diagnosticada retrospectivamente en otros 6 hermanos fallecidos, y en dos pacientes de otros dos centros. En los pacientes genéticamente confirmados, la mediana (rango) de edad en el momento de la presentación fue de 20 (0-390) días, con pérdida de sal (n = 14) y anomalía genital (n = 10). El estadio Prader para las pacientes fue de 2 (1-2) sin fusión posterior de los labios. El EMS para los hombres fue de 6 (3-9). Los valores medios (rango) en el momento del diagnóstico para 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) y 17-hidroxipregnenolona (17OHPreg) fueron elevados: 73.7 (0.37-164.3) nmol/L; 501.2(9.4-5441.3) nmol/L y 139.7 (10.9-1500) nmol/L (NB >90 nmol/L diagnóstico de defecto 3βHSD2). Se observó pubarquia prematura en cuatro pacientes (3F:1M). Seis pacientes (5F:1M) entraron en la pubertad espontáneamente, de 11 (5-13) años en 5 niñas y 11,5 años en un niño. Se encontraron tumores testiculares suprarrenales en reposo en tres niños. Cuatro niñas alcanzaron la menarquia a los 14,3 (11-14,5) años, con tres masas suprarrenales en desarrollo (extirpadas quirúrgicamente en dos) y síndrome de ovario poliquístico (SOP), con evidencia radiológica de tumor de reposo suprarrenal ovárico en una. La mediana del CI fue de 90 (43-105), >100 en solo dos pacientes y <70 en tres. La prevalencia de la deficiencia de 3βHSD2 en Argelia parece alta, siendo p.Pro222Gln la mutación más frecuente. La mortalidad también es alta, con una morbilidad significativa por tumores suprarrenales y SOPQ en la adolescencia y un mayor riesgo de discapacidad de aprendizaje. El hallazgo de tumores suprarrenales en pacientes mayores con 3βHSD2 indica un reemplazo insuficiente, que requiere un tratamiento efectivo con hidrocortisona y fludrocortisona en lugar de la extirpación quirúrgica.Files
pdf.pdf
Files
(4.2 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:41adccffff6f9579cd059eecfbbc176d
|
4.2 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- النمط الجيني والوفيات والمراضة ونتائج نقص نازعة هيدروكسيستيرويد 3 β في الجزائر
- Translated title (French)
- Génotype, mortalité, morbidité et résultats de la déficience en 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase en Algérie
- Translated title (Spanish)
- Genotipo, mortalidad, morbilidad y resultados de la deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa en Argelia
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4281644649
- DOI
- 10.3389/fendo.2022.867073
References
- https://openalex.org/W1548002397
- https://openalex.org/W1661292961
- https://openalex.org/W1895128501
- https://openalex.org/W1969722597
- https://openalex.org/W1979047788
- https://openalex.org/W2000250636
- https://openalex.org/W2006414583
- https://openalex.org/W2007898736
- https://openalex.org/W2013801615
- https://openalex.org/W2014761945
- https://openalex.org/W2018930069
- https://openalex.org/W2018932026
- https://openalex.org/W2029093898
- https://openalex.org/W2035245144
- https://openalex.org/W2035827332
- https://openalex.org/W2039485647
- https://openalex.org/W2048523195
- https://openalex.org/W2054696951
- https://openalex.org/W2058698293
- https://openalex.org/W2088768512
- https://openalex.org/W2092552234
- https://openalex.org/W2107795317
- https://openalex.org/W2115970064
- https://openalex.org/W2120215340
- https://openalex.org/W2126519381
- https://openalex.org/W2142894568
- https://openalex.org/W2146885061
- https://openalex.org/W2156262209
- https://openalex.org/W2161244872
- https://openalex.org/W2162895515
- https://openalex.org/W2163147235
- https://openalex.org/W2171512703
- https://openalex.org/W2179565080
- https://openalex.org/W2409793178
- https://openalex.org/W2561747598
- https://openalex.org/W2604189574
- https://openalex.org/W2770022783
- https://openalex.org/W2793124413
- https://openalex.org/W2799719522
- https://openalex.org/W2998887037
- https://openalex.org/W3163735896
- https://openalex.org/W3205647823