Published October 8, 2020
| Version v1
Publication
Open
PPAR-α Deletion Attenuates Cisplatin Nephrotoxicity by Modulating Renal Organic Transporters MATE-1 and OCT-2
Creators
- 1. Universidade Federal de São Paulo
- 2. Instituto Nacional de Cardiología
- 3. Universidad Nacional Autónoma de México
Description
Cisplatin is a chemotherapy drug widely used in the treatment of solid tumors. However, nephrotoxicity has been reported in about one-third of patients undergoing cisplatin therapy. Proximal tubules are the main target of cisplatin toxicity and cellular uptake; elimination of this drug can modulate renal damage. Organic transporters play an important role in the transport of cisplatin into the kidney and organic cations transporter 2 (OCT-2) has been shown to be one of the most important transporters to play this role. On the other hand, multidrug and toxin extrusion 1 (MATE-1) transporter is the main protein that mediates the extrusion of cisplatin into the urine. Cisplatin nephrotoxicity has been shown to be enhanced by increased OCT-2 and/or reduced MATE-1 activity. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR-α) is the transcription factor which controls lipid metabolism and glucose homeostasis; it is highly expressed in the kidneys and interacts with both MATE-1 and OCT-2. Considering the above, we treated wild-type and PPAR-α knockout mice with cisplatin in order to evaluate the severity of nephrotoxicity. Cisplatin induced renal dysfunction, renal inflammation, apoptosis and tubular injury in wild-type mice, whereas PPAR-α deletion protected against these alterations. Moreover, we observed that cisplatin induced down-regulation of organic transporters MATE-1 and OCT-2 and that PPAR-α deletion restored the expression of these transporters. In addition, PPAR-α knockout mice at basal state showed increased MATE-1 expression and reduced OCT-2 levels. Here, we show for the first time that PPAR-α deletion protects against cisplatin nephrotoxicity and that this protection is via modulation of the organic transporters MATE-1 and OCT-2.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
السيسبلاتين هو دواء للعلاج الكيميائي يستخدم على نطاق واسع في علاج الأورام الصلبة. ومع ذلك، تم الإبلاغ عن التسمم الكلوي في حوالي ثلث المرضى الذين يخضعون للعلاج بالسيسبلاتين. الأنابيب القريبة هي الهدف الرئيسي لسمية السيسبلاتين والامتصاص الخلوي ؛ القضاء على هذا الدواء يمكن أن يعدل الضرر الكلوي. تلعب الناقلات العضوية دورًا مهمًا في نقل السيسبلاتين إلى الكلى وقد ثبت أن الناقل العضوي 2 (OCT -2) هو أحد أهم الناقلات التي تلعب هذا الدور. من ناحية أخرى، فإن ناقل بثق الأدوية المتعددة والسموم 1 (MATE -1) هو البروتين الرئيسي الذي يتوسط بثق السيسبلاتين في البول. ثبت أن السمية الكلوية للسيسبلاتين تتعزز من خلال زيادة نشاط OCT -2 و/أو انخفاض نشاط MATE -1. مستقبل ألفا المنشط بالناشر البيروكسيزومي (PPAR - α) هو عامل النسخ الذي يتحكم في استقلاب الدهون واستقرار الجلوكوز ؛ يتم التعبير عنه بشكل كبير في الكلى ويتفاعل مع كل من MATE -1 و OCT -2. بالنظر إلى ما سبق، عالجنا فئران الضربة القاضية من النوع البري و PPAR - α باستخدام السيسبلاتين من أجل تقييم شدة السمية الكلوية. الخلل الوظيفي الكلوي الناجم عن السيسبلاتين، والالتهاب الكلوي، والاستماتة والإصابة الأنبوبية في الفئران من النوع البري، في حين أن حذف PPAR - α محمي ضد هذه التغييرات. علاوة على ذلك، لاحظنا أن السيسبلاتين أدى إلى انخفاض تنظيم الناقلات العضوية MATE -1 و OCT -2 وأن حذف PPAR - α أعاد تعبير هذه الناقلات. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت فئران الضربة القاضية PPAR - α في الحالة القاعدية زيادة في تعبير MATE -1 وانخفاض مستويات OCT -2. هنا، نظهر لأول مرة أن حذف PPAR - α يحمي من السمية الكلوية للسيسبلاتين وأن هذه الحماية عن طريق تعديل الناقلات العضوية MATE -1 و OCT -2.Translated Description (French)
Le cisplatine est un médicament de chimiothérapie largement utilisé dans le traitement des tumeurs solides. Cependant, une néphrotoxicité a été rapportée chez environ un tiers des patients recevant un traitement par cisplatine. Les tubules proximaux sont la principale cible de la toxicité du cisplatine et de l'absorption cellulaire ; l'élimination de ce médicament peut moduler les lésions rénales. Les transporteurs organiques jouent un rôle important dans le transport du cisplatine dans les reins et le transporteur de cations organiques 2 (OCT-2) s'est avéré être l'un des transporteurs les plus importants pour jouer ce rôle. D'autre part, le transporteur MATE-1 (Multi Drug and Toxin Extrusion 1) est la principale protéine médiatrice de l'extrusion du cisplatine dans l'urine. Il a été démontré que la néphrotoxicité du cisplatine était améliorée par une augmentation de l'activité OCT-2 et/ou une réduction de l'activité MATE-1. Le récepteur alpha activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-α) est le facteur de transcription qui contrôle le métabolisme des lipides et l'homéostasie du glucose ; il est fortement exprimé dans les reins et interagit avec MATE-1 et OCT-2. Compte tenu de ce qui précède, nous avons traité des souris knock-out de type sauvage et PPAR-α avec du cisplatine afin d'évaluer la gravité de la néphrotoxicité. Le cisplatine a induit un dysfonctionnement rénal, une inflammation rénale, une apoptose et une lésion tubulaire chez la souris de type sauvage, tandis que la délétion PPAR-α a protégé contre ces altérations. De plus, nous avons observé que le cisplatine induisait une régulation négative des transporteurs organiques MATE-1 et OCT-2 et que la délétion PPAR-α rétablissait l'expression de ces transporteurs. De plus, les souris knock-out PPAR-α à l'état basal ont montré une augmentation de l'expression de MATE-1 et une réduction des niveaux d'OCT-2. Ici, nous montrons pour la première fois que la délétion PPAR-α protège contre la néphrotoxicité du cisplatine et que cette protection passe par la modulation des transporteurs organiques MATE-1 et OCT-2.Translated Description (Spanish)
El cisplatino es un fármaco quimioterapéutico ampliamente utilizado en el tratamiento de tumores sólidos. Sin embargo, se ha informado nefrotoxicidad en aproximadamente un tercio de los pacientes sometidos a terapia con cisplatino. Los túbulos proximales son el objetivo principal de la toxicidad del cisplatino y la absorción celular; la eliminación de este fármaco puede modular el daño renal. Los transportadores orgánicos desempeñan un papel importante en el transporte de cisplatino al riñón y se ha demostrado que el transportador de cationes orgánicos 2 (OCT-2) es uno de los transportadores más importantes para desempeñar este papel. Por otro lado, el transportador de extrusión de múltiples fármacos y toxinas 1 (MATE-1) es la principal proteína que media la extrusión de cisplatino en la orina. Se ha demostrado que la nefrotoxicidad del cisplatino se ve potenciada por el aumento de OCT-2 y/o la reducción de la actividad de MATE-1. El receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-α) es el factor de transcripción que controla el metabolismo de los lípidos y la homeostasis de la glucosa; se expresa altamente en los riñones e interactúa tanto con MATE-1 como con OCT-2. Teniendo en cuenta lo anterior, tratamos ratones knockout de tipo salvaje y PPAR-α con cisplatino para evaluar la gravedad de la nefrotoxicidad. El cisplatino indujo disfunción renal, inflamación renal, apoptosis y lesión tubular en ratones de tipo salvaje, mientras que la deleción de PPAR-α protegió contra estas alteraciones. Además, observamos que el cisplatino indujo la regulación negativa de los transportadores orgánicos MATE-1 y OCT-2 y que la deleción de PPAR-α restauró la expresión de estos transportadores. Además, los ratones knockout para PPAR-α en estado basal mostraron una mayor expresión de MATE-1 y niveles reducidos de OCT-2. Aquí, mostramos por primera vez que la deleción de PPAR-α protege contra la nefrotoxicidad del cisplatino y que esta protección es a través de la modulación de los transportadores orgánicos MATE-1 y OCT-2.Files
pdf.pdf
Files
(4.2 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:528371dda65975be243f075f5f5fff59
|
4.2 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- PPAR - α الحذف يخفف من سمية سيسبلاتين الكلوية عن طريق تعديل الناقلات العضوية الكلوية MATE -1 و OCT -2
- Translated title (French)
- La délétion PPAR-α atténue la néphrotoxicité du cisplatine en modulant les transporteurs organiques rénaux MATE-1 et OCT-2
- Translated title (Spanish)
- La eliminación de PPAR-α atenúa la nefrotoxicidad del cisplatino mediante la modulación de los transportadores orgánicos renales MATE-1 y OCT-2
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3092531034
- DOI
- 10.3390/ijms21197416
References
- https://openalex.org/W1865602869
- https://openalex.org/W1964405385
- https://openalex.org/W1967304387
- https://openalex.org/W1978365746
- https://openalex.org/W1982768697
- https://openalex.org/W1983965827
- https://openalex.org/W1984045639
- https://openalex.org/W1989971260
- https://openalex.org/W2009288940
- https://openalex.org/W2015153304
- https://openalex.org/W2016318035
- https://openalex.org/W2033860536
- https://openalex.org/W2040940343
- https://openalex.org/W2045421375
- https://openalex.org/W2047073502
- https://openalex.org/W2048501683
- https://openalex.org/W2055840680
- https://openalex.org/W2059781478
- https://openalex.org/W2061786959
- https://openalex.org/W2073131323
- https://openalex.org/W2089801438
- https://openalex.org/W2090414853
- https://openalex.org/W2092677785
- https://openalex.org/W2100027417
- https://openalex.org/W2103116278
- https://openalex.org/W2107197062
- https://openalex.org/W2109089720
- https://openalex.org/W2112621678
- https://openalex.org/W2113471444
- https://openalex.org/W2114784314
- https://openalex.org/W2115520841
- https://openalex.org/W2117521967
- https://openalex.org/W2121930621
- https://openalex.org/W2127552400
- https://openalex.org/W2129933488
- https://openalex.org/W2130594874
- https://openalex.org/W2144055106
- https://openalex.org/W2148151353
- https://openalex.org/W2153450890
- https://openalex.org/W2157899697
- https://openalex.org/W2179349257
- https://openalex.org/W2333828476
- https://openalex.org/W2583600580
- https://openalex.org/W2592395438
- https://openalex.org/W2961809389
- https://openalex.org/W3000406002
- https://openalex.org/W4240717991