Published August 1, 2023 | Version v1
Publication Open

Cerebrospinal fluid proteomics define the natural history of autosomal dominant Alzheimer's disease

Creators

  • 1. Emory University
  • 2. Mallinckrodt (United States)
  • 3. Washington University in St. Louis
  • 4. Brigham and Women's Hospital
  • 5. Harvard University
  • 6. Mayo Clinic in Florida
  • 7. WinnMed
  • 8. Columbia University
  • 9. Institute for Neurodegenerative Disorders
  • 10. University of Pittsburgh
  • 11. Edith Cowan University
  • 12. Neuroscience Research Australia
  • 13. Niigata University
  • 14. Ludwig-Maximilians-Universität München
  • 15. Indiana University Bloomington
  • 16. German Center for Neurodegenerative Diseases
  • 17. Hertie Institute for Clinical Brain Research
  • 18. University of Tübingen
  • 19. Instituto de Neurología Cognitiva
  • 20. Universidad de Antioquia
  • 21. University of Tokyo Hospital
  • 22. Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology
  • 23. Kobe City Medical Center General Hospital
  • 24. Hospital Clínic de Barcelona
  • 25. McGill University
  • 26. National Hospital for Neurology and Neurosurgery
  • 27. University College London
  • 28. UK Dementia Research Institute
  • 29. Korea University
  • 30. Butler Hospital
  • 31. Providence College
  • 32. Brown University
  • 33. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
  • 34. Tepatitlán's Institute for Theoretical Studies
  • 35. Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Description

Alzheimer's disease (AD) pathology develops many years before the onset of cognitive symptoms. Two pathological processes-aggregation of the amyloid-β (Aβ) peptide into plaques and the microtubule protein tau into neurofibrillary tangles (NFTs)-are hallmarks of the disease. However, other pathological brain processes are thought to be key disease mediators of Aβ plaque and NFT pathology. How these additional pathologies evolve over the course of the disease is currently unknown. Here we show that proteomic measurements in autosomal dominant AD cerebrospinal fluid (CSF) linked to brain protein coexpression can be used to characterize the evolution of AD pathology over a timescale spanning six decades. SMOC1 and SPON1 proteins associated with Aβ plaques were elevated in AD CSF nearly 30 years before the onset of symptoms, followed by changes in synaptic proteins, metabolic proteins, axonal proteins, inflammatory proteins and finally decreases in neurosecretory proteins. The proteome discriminated mutation carriers from noncarriers before symptom onset as well or better than Aβ and tau measures. Our results highlight the multifaceted landscape of AD pathophysiology and its temporal evolution. Such knowledge will be critical for developing precision therapeutic interventions and biomarkers for AD beyond those associated with Aβ and tau.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

يتطور مرض الزهايمر (AD) قبل سنوات عديدة من ظهور الأعراض المعرفية. عمليتان مرضيتان - تجميع ببتيد الأميلويد بيتا (Aβ) في لويحات وبروتين الأنابيب الدقيقة تاو في التشابك الليفي العصبي (NFTs)- هما من السمات المميزة للمرض. ومع ذلك، يُعتقد أن عمليات الدماغ المرضية الأخرى هي وسطاء المرض الرئيسيين للوحة Aβ وعلم أمراض NFT. كيفية تطور هذه الأمراض الإضافية على مدار المرض غير معروفة حاليًا. نوضح هنا أن القياسات البروتينية في السائل الدماغي الشوكي السائد (CSF) المرتبط بالتعبير المشترك لبروتين الدماغ يمكن استخدامها لتوصيف تطور علم أمراض AD على مدى فترة زمنية تمتد ستة عقود. ارتفعت بروتينات SMOC1 و SPON1 المرتبطة بلويحات Aβ في AD CSF قبل ما يقرب من 30 عامًا من ظهور الأعراض، تليها تغيرات في البروتينات المشبكية، والبروتينات الأيضية، والبروتينات المحورية، والبروتينات الالتهابية، وأخيراً تنخفض في بروتينات الإفراز العصبي. قام البروتيوم بتمييز حاملات الطفرة من غير الحاملات قبل ظهور الأعراض أيضًا أو أفضل من مقاييس Aβ و TAU. تسلط نتائجنا الضوء على المشهد متعدد الأوجه للفيزيولوجيا المرضية لمرض الزهايمر وتطوره الزمني. ستكون هذه المعرفة حاسمة لتطوير التدخلات العلاجية الدقيقة والمؤشرات الحيوية لمرض الزهايمر بما يتجاوز تلك المرتبطة بـ Aβ و TAU.

Translated Description (French)

La pathologie de la maladie d'Alzheimer (MA) se développe de nombreuses années avant l'apparition des symptômes cognitifs. Deux processus pathologiques - l'agrégation du peptide amyloïde-β (Aβ) en plaques et de la protéine microtubulaire tau en enchevêtrements neurofibrillaires (NFT)- sont des caractéristiques de la maladie. Cependant, d'autres processus cérébraux pathologiques sont considérés comme des médiateurs clés de la plaque Aβ et de la pathologie NFT. La façon dont ces pathologies supplémentaires évoluent au cours de la maladie est actuellement inconnue. Ici, nous montrons que les mesures protéomiques dans le liquide céphalorachidien (LCR) autosomique dominant lié à la coexpression des protéines cérébrales peuvent être utilisées pour caractériser l'évolution de la pathologie de la MA sur une échelle de temps s'étendant sur six décennies. Les protéines SMOC1 et SPON1 associées aux plaques Aβ ont été élevées dans le LCR de la MA près de 30 ans avant l'apparition des symptômes, suivies de modifications des protéines synaptiques, des protéines métaboliques, des protéines axonales, des protéines inflammatoires et enfin de diminutions des protéines neurosécrétoires. Le protéome a discriminé les porteurs de mutation des non porteurs avant l'apparition des symptômes aussi bien ou mieux que les mesures Aβ et tau. Nos résultats mettent en évidence le paysage multiforme de la physiopathologie de la MA et son évolution temporelle. Ces connaissances seront essentielles pour développer des interventions thérapeutiques de précision et des biomarqueurs de la MA au-delà de ceux associés à l'Aβ et à la tau.

Translated Description (Spanish)

La patología de la enfermedad de Alzheimer (EA) se desarrolla muchos años antes de la aparición de los síntomas cognitivos. Dos procesos patológicos, la agregación del péptido amiloide-β (Aβ) en placas y la proteína tau de los microtúbulos en ovillos neurofibrilares (NFT), son características de la enfermedad. Sin embargo, se cree que otros procesos cerebrales patológicos son mediadores clave de la enfermedad de la placa Aβ y la patología NFT. Actualmente se desconoce cómo evolucionan estas patologías adicionales a lo largo de la enfermedad. Aquí mostramos que las mediciones proteómicas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) con EA autosómica dominante vinculadas a la coexpresión de proteínas cerebrales se pueden utilizar para caracterizar la evolución de la patología de la EA en una escala de tiempo que abarca seis décadas. Las proteínas SMOC1 y SPON1 asociadas con las placas Aβ se elevaron en el LCR de la EA casi 30 años antes del inicio de los síntomas, seguidas de cambios en las proteínas sinápticas, proteínas metabólicas, proteínas axonales, proteínas inflamatorias y finalmente disminuciones en las proteínas neurosecretoras. El proteoma discriminó los portadores de mutación de los no portadores antes del inicio de los síntomas tan bien o mejor que las medidas Aβ y tau. Nuestros resultados destacan el panorama multifacético de la fisiopatología de la EA y su evolución temporal. Dicho conocimiento será fundamental para desarrollar intervenciones terapéuticas de precisión y biomarcadores para la EA más allá de los asociados con Aβ y tau.

Files

s41591-023-02476-4.pdf.pdf

Files (7.3 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:ecc686ed0daad461fd13603dac6a9e3d
7.3 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يحدد بروتيوميات السائل الدماغي الشوكي التاريخ الطبيعي لمرض الزهايمر السائد الجسدي
Translated title (French)
La protéomique du liquide céphalorachidien définit l'histoire naturelle de la maladie d'Alzheimer autosomique dominante
Translated title (Spanish)
La proteómica del líquido cefalorraquídeo define la historia natural de la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4385639069
DOI
10.1038/s41591-023-02476-4

Is supplement to
https://openalex.org/W4390205769 (Other)
https://openalex.org/W3032006754 (Other)
https://openalex.org/W3022402204 (Other)
https://openalex.org/W2391458050 (Other)
https://openalex.org/W2347437365 (Other)
https://openalex.org/W2124137418 (Other)
https://openalex.org/W2106414650 (Other)
https://openalex.org/W2086860678 (Other)
https://openalex.org/W1999412725 (Other)
https://openalex.org/W1982829397 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Colombia

References

  • https://openalex.org/W1616122655
  • https://openalex.org/W1797578063
  • https://openalex.org/W1847168837
  • https://openalex.org/W1966720891
  • https://openalex.org/W1968352263
  • https://openalex.org/W1975732402
  • https://openalex.org/W1979505297
  • https://openalex.org/W1991952617
  • https://openalex.org/W1999794509
  • https://openalex.org/W2008854521
  • https://openalex.org/W2022452013
  • https://openalex.org/W2034937783
  • https://openalex.org/W2039736385
  • https://openalex.org/W2043951056
  • https://openalex.org/W2048087845
  • https://openalex.org/W2058161128
  • https://openalex.org/W2060446879
  • https://openalex.org/W2108023739
  • https://openalex.org/W2109326791
  • https://openalex.org/W2115914792
  • https://openalex.org/W2116964904
  • https://openalex.org/W2119792393
  • https://openalex.org/W2121409064
  • https://openalex.org/W2144021643
  • https://openalex.org/W2148080316
  • https://openalex.org/W2164765564
  • https://openalex.org/W2166207589
  • https://openalex.org/W2167311298
  • https://openalex.org/W2171250577
  • https://openalex.org/W2207877462
  • https://openalex.org/W2324271630
  • https://openalex.org/W2460910380
  • https://openalex.org/W2743727231
  • https://openalex.org/W2749069611
  • https://openalex.org/W2779434488
  • https://openalex.org/W2787584541
  • https://openalex.org/W2787666045
  • https://openalex.org/W2798054687
  • https://openalex.org/W2807044711
  • https://openalex.org/W2884550682
  • https://openalex.org/W2902211958
  • https://openalex.org/W2910313823
  • https://openalex.org/W2943828894
  • https://openalex.org/W2950228559
  • https://openalex.org/W2958260438
  • https://openalex.org/W2962758893
  • https://openalex.org/W2989361381
  • https://openalex.org/W2998763810
  • https://openalex.org/W3003860558
  • https://openalex.org/W3012272172
  • https://openalex.org/W3015916968
  • https://openalex.org/W3029074972
  • https://openalex.org/W3033267790
  • https://openalex.org/W3043048574
  • https://openalex.org/W3087150377
  • https://openalex.org/W3093903285
  • https://openalex.org/W3093943691
  • https://openalex.org/W3094331794
  • https://openalex.org/W3099667207
  • https://openalex.org/W3118773559
  • https://openalex.org/W3126172748
  • https://openalex.org/W3157398449
  • https://openalex.org/W3187333436
  • https://openalex.org/W3205542324
  • https://openalex.org/W3214939633
  • https://openalex.org/W4200169681
  • https://openalex.org/W4206055706
  • https://openalex.org/W4210381047
  • https://openalex.org/W4214850213
  • https://openalex.org/W4220852854
  • https://openalex.org/W4224112147
  • https://openalex.org/W4224323991
  • https://openalex.org/W4280526065
  • https://openalex.org/W4281564421
  • https://openalex.org/W4285719527
  • https://openalex.org/W4285731045
  • https://openalex.org/W4301245103
  • https://openalex.org/W4308572221
  • https://openalex.org/W4309511017
  • https://openalex.org/W4310142253
  • https://openalex.org/W4376132359
  • https://openalex.org/W4383823195