Published September 28, 2023 | Version v1
Publication Open

Genetic landscape of congenital insensitivity to pain and hereditary sensory and autonomic neuropathies

Creators

  • 1. RWTH Aachen University
  • 2. National Hospital for Neurology and Neurosurgery
  • 3. University College London
  • 4. Dr. John T. Macdonald Foundation
  • 5. University of Miami
  • 6. University Hospital in Motol
  • 7. Charles University
  • 8. University Hospital Brno
  • 9. University of Antwerp
  • 10. Clinics Hospital of Ribeirão Preto
  • 11. Universidade de São Paulo
  • 12. Jena University Hospital
  • 13. Friedrich Schiller University Jena
  • 14. University of Iowa
  • 15. Seattle Children's Hospital
  • 16. University of Washington
  • 17. Genetikum
  • 18. Fetal Care Research Foundation
  • 19. UC Davis Children's Hospital
  • 20. Government Medical College
  • 21. Medanta The Medicity
  • 22. Jawaharlal Institute of Post Graduate Medical Education and Research
  • 23. Universidad Autónoma de Nuevo León
  • 24. Hospital Universitario Dr José Eleuterio Gonzalez
  • 25. Universitair Ziekenhuis Brussel
  • 26. Evangelisches Krankenhaus Bielefeld
  • 27. Post Graduate Institute of Medical Education and Research
  • 28. P. D. Hinduja Hospital and Medical Research Centre
  • 29. National Institute of Mental Health and Neurosciences
  • 30. Génétique Médicale & Génomique Fonctionelle
  • 31. Inserm
  • 32. Centre National de la Recherche Scientifique
  • 33. Université d'Angers
  • 34. Centre Hospitalier Universitaire d'Angers
  • 35. Aix-Marseille Université
  • 36. Assistance Publique – Hôpitaux de Paris
  • 37. Institut de Psychiatrie et Neurosciences de Paris
  • 38. Sorbonne Université
  • 39. Institut du Cerveau
  • 40. Children's Hospital of The King's Daughters
  • 41. Amrita Institute of Medical Sciences and Research Centre
  • 42. Ludwig-Maximilians-Universität München
  • 43. Technical University of Munich
  • 44. University of Tübingen
  • 45. Tierärztliche Praxis für Neurologie
  • 46. Friedrich Baur Stiftung
  • 47. Institute of Biomedical and Genetic Engineering
  • 48. Khyber Medical University
  • 49. University of Turin
  • 50. Dicle University
  • 51. Istanbul University
  • 52. Universitätsklinikum Aachen
  • 53. Jülich Aachen Research Alliance
  • 54. Medical University of Vienna
  • 55. Antwerp University Hospital
  • 56. University of Oxford
  • 57. University of Lübeck
  • 58. University Hospital of Zurich
  • 59. University of Zurich

Description

Abstract Congenital insensitivity to pain (CIP) and hereditary sensory and autonomic neuropathies (HSAN) are clinically and genetically heterogeneous disorders exclusively or predominantly affecting the sensory and autonomic neurons. Due to the rarity of the diseases and findings based mainly on single case reports or small case series, knowledge about these disorders is limited. Here, we describe the molecular workup of a large international cohort of CIP/HSAN patients including patients from normally under-represented countries. We identify 80 previously unreported pathogenic or likely pathogenic variants in a total of 73 families in the >20 known CIP/HSAN-associated genes. The data expand the spectrum of disease-relevant alterations in CIP/HSAN, including novel variants in previously rarely recognized entities such as ATL3-, FLVCR1- and NGF-associated neuropathies and previously under-recognized mutation types such as larger deletions. In silico predictions, heterologous expression studies, segregation analyses and metabolic tests helped to overcome limitations of current variant classification schemes that often fail to categorize a variant as disease-related or benign. The study sheds light on the genetic causes and disease-relevant changes within individual genes in CIP/HSAN. This is becoming increasingly important with emerging clinical trials investigating subtype or gene-specific treatment strategies.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

عدم الحساسية الخلقية المجردة للألم (CIP) والاعتلالات العصبية الوراثية الحسية والاستقلالية (HSAN) هي اضطرابات غير متجانسة سريريًا ووراثيًا تؤثر حصريًا أو في الغالب على الخلايا العصبية الحسية والاستقلالية. نظرًا لندرة الأمراض والنتائج التي تستند أساسًا إلى تقارير حالة واحدة أو سلسلة حالات صغيرة، فإن المعرفة حول هذه الاضطرابات محدودة. هنا، نصف العمل الجزيئي لمجموعة دولية كبيرة من مرضى CIP/HSAN بما في ذلك المرضى من البلدان الممثلة تمثيلاً ناقصًا عادة. نحدد 80 من المتغيرات المسببة للأمراض التي لم يتم الإبلاغ عنها سابقًا أو المسببة للأمراض المحتملة في ما مجموعه 73 عائلة في > 20 من الجينات المعروفة المرتبطة بـ CIP/HSAN. تعمل البيانات على توسيع نطاق التغييرات ذات الصلة بالأمراض في CIP/HSAN، بما في ذلك المتغيرات الجديدة في الكيانات التي نادراً ما يتم التعرف عليها سابقًا مثل الاعتلالات العصبية المرتبطة بـ ATL3 و FLVCR1 و NGF وأنواع الطفرات غير المعترف بها سابقًا مثل الحذف الأكبر. في تنبؤات السيليكو، ساعدت دراسات التعبير غير المتجانسة وتحليلات الفصل واختبارات التمثيل الغذائي في التغلب على قيود مخططات تصنيف المتغيرات الحالية التي غالبًا ما تفشل في تصنيف المتغير على أنه مرتبط بالمرض أو حميد. تسلط الدراسة الضوء على الأسباب الوراثية والتغيرات ذات الصلة بالأمراض داخل الجينات الفردية في CIP/HSAN. أصبح هذا مهمًا بشكل متزايد مع التجارب السريرية الناشئة التي تحقق في النوع الفرعي أو استراتيجيات العلاج الخاصة بالجينات.

Translated Description (French)

Résumé L'insensibilité congénitale à la douleur (CIP) et les neuropathies sensorielles et autonomes héréditaires (HSAN) sont des troubles cliniquement et génétiquement hétérogènes affectant exclusivement ou majoritairement les neurones sensoriels et autonomes. En raison de la rareté des maladies et des résultats basés principalement sur des rapports de cas uniques ou de petites séries de cas, les connaissances sur ces troubles sont limitées. Ici, nous décrivons le bilan moléculaire d'une grande cohorte internationale de patients atteints de CIP/HSAN, y compris des patients de pays normalement sous-représentés. Nous identifions 80 variants pathogènes ou probablement pathogènes non signalés précédemment dans un total de 73 familles dans les > 20 gènes connus associés au CIP/HSAN. Les données élargissent le spectre des altérations pertinentes pour la maladie dans CIP/HSAN, y compris de nouveaux variants dans des entités précédemment rarement reconnues telles que les neuropathies associées à ATL3, FLVCR1 et NGF et des types de mutation précédemment sous-estimés tels que des délétions plus importantes. Les prédictions in silico, les études d'expression hétérologue, les analyses de ségrégation et les tests métaboliques ont permis de surmonter les limites des schémas de classification des variants actuels qui ne parviennent souvent pas à classer un variant comme lié à la maladie ou bénin. L'étude met en lumière les causes génétiques et les changements liés à la maladie au sein des gènes individuels dans CIP/HSAN. Cela devient de plus en plus important avec les essais cliniques émergents portant sur des stratégies de traitement de sous-types ou de gènes spécifiques.

Translated Description (Spanish)

Resumen La insensibilidad congénita al dolor (CIP) y las neuropatías sensoriales y autonómicas hereditarias (HSAN) son trastornos clínica y genéticamente heterogéneos que afectan exclusiva o predominantemente a las neuronas sensoriales y autonómicas. Debido a la rareza de las enfermedades y los hallazgos basados principalmente en informes de casos únicos o series de casos pequeños, el conocimiento sobre estos trastornos es limitado. Aquí, describimos el estudio molecular de una gran cohorte internacional de pacientes con CIP/HSAN, incluidos pacientes de países normalmente subrepresentados. Identificamos 80 variantes patógenas o probablemente patógenas no informadas previamente en un total de 73 familias en los > 20 genes conocidos asociados a CIP/HSAN. Los datos amplían el espectro de alteraciones relevantes para la enfermedad en CIP/HSAN, incluidas variantes novedosas en entidades previamente raramente reconocidas, como neuropatías asociadas a ATL3, FLVCR1 y NGF, y tipos de mutaciones previamente poco reconocidas, como deleciones más grandes. Las predicciones in silico, los estudios de expresión heteróloga, los análisis de segregación y las pruebas metabólicas ayudaron a superar las limitaciones de los esquemas actuales de clasificación de variantes que a menudo no clasifican una variante como relacionada con la enfermedad o benigna. El estudio arroja luz sobre las causas genéticas y los cambios relevantes para la enfermedad dentro de los genes individuales en CIP/HSAN. Esto se está volviendo cada vez más importante con los ensayos clínicos emergentes que investigan estrategias de tratamiento de subtipos o genes específicos.

Files

awad328.pdf.pdf

Files (93 Bytes)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:b0d506893d4802090edf1644f5f082cd
93 Bytes
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
المشهد الوراثي لعدم الحساسية الخلقية للألم والاعتلالات العصبية الوراثية الحسية والاستقلالية
Translated title (French)
Paysage génétique de l'insensibilité congénitale à la douleur et des neuropathies sensorielles et autonomes héréditaires
Translated title (Spanish)
Paisaje genético de insensibilidad congénita al dolor y neuropatías sensoriales y autonómicas hereditarias

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4387124719
DOI
10.1093/brain/awad328

Is supplement to
https://openalex.org/W4361305867 (Other)
https://openalex.org/W391093122 (Other)
https://openalex.org/W3129816939 (Other)
https://openalex.org/W2985427592 (Other)
https://openalex.org/W2912862995 (Other)
https://openalex.org/W2400569965 (Other)
https://openalex.org/W2101501829 (Other)
https://openalex.org/W2060263731 (Other)
https://openalex.org/W2003194288 (Other)
https://openalex.org/W1521239975 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Pakistan

References

  • https://openalex.org/W1529853299
  • https://openalex.org/W1966962383
  • https://openalex.org/W2007770885
  • https://openalex.org/W2025282224
  • https://openalex.org/W2031180202
  • https://openalex.org/W2050381311
  • https://openalex.org/W2051978340
  • https://openalex.org/W2076237792
  • https://openalex.org/W2084701991
  • https://openalex.org/W2087838338
  • https://openalex.org/W2090830396
  • https://openalex.org/W2102400397
  • https://openalex.org/W2107049249
  • https://openalex.org/W2108114952
  • https://openalex.org/W2114268291
  • https://openalex.org/W2133552547
  • https://openalex.org/W2149290144
  • https://openalex.org/W2159562926
  • https://openalex.org/W2161770318
  • https://openalex.org/W2560610729
  • https://openalex.org/W2739918119
  • https://openalex.org/W2766239534
  • https://openalex.org/W2896864400
  • https://openalex.org/W2909485022
  • https://openalex.org/W2968125883
  • https://openalex.org/W3038452328
  • https://openalex.org/W3135004538
  • https://openalex.org/W3135161239
  • https://openalex.org/W4292295272
  • https://openalex.org/W4322719744