Published November 20, 2020
| Version v1
Publication
Open
CMT-3 targets different α-synuclein aggregates mitigating their toxic and inflammogenic effects
Creators
- 1. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 2. Universidade de Ribeirão Preto
- 3. Universidade de São Paulo
- 4. Université Paris Cité
- 5. Institut du Cerveau
- 6. Inserm
- 7. Sorbonne Université
- 8. Centre National de la Recherche Scientifique
- 9. Fundación Ciencias Exactas y Naturales
- 10. University of Buenos Aires
Description
Abstract Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder for which only symptomatic treatments are available. Repurposing drugs that target α-synuclein aggregation, considered one of the main drivers of PD progression, could accelerate the development of disease-modifying therapies. In this work, we focused on chemically modified tetracycline 3 (CMT-3), a derivative with reduced antibiotic activity that crosses the blood–brain barrier and is pharmacologically safe. We found that CMT-3 inhibited α-synuclein amyloid aggregation and led to the formation of non-toxic molecular species, unlike minocycline. Furthermore, CMT-3 disassembled preformed α-synuclein amyloid fibrils into smaller fragments that were unable to seed in subsequent aggregation reactions. Most interestingly, disaggregated species were non-toxic and less inflammogenic on brain microglial cells. Finally, we modelled the interactions between CMT-3 and α-synuclein aggregates by molecular simulations. In this way, we propose a mechanism for fibril disassembly. Our results place CMT-3 as a potential disease modifier for PD and possibly other synucleinopathies.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
مرض باركنسون التجريدي (PD) هو اضطراب تنكسي عصبي لا تتوفر له سوى علاجات الأعراض. يمكن أن تؤدي إعادة استخدام الأدوية التي تستهدف تجميع ألفا سينوكلين، والتي تعتبر واحدة من الدوافع الرئيسية لتطور مرض باركنسون، إلى تسريع تطوير العلاجات المعدلة للأمراض. في هذا العمل، ركزنا على التتراسيكلين المعدل كيميائيًا 3 (CMT -3)، وهو مشتق ذو نشاط مضاد حيوي منخفض يعبر حاجز الدم في الدماغ وهو آمن صيدلانيًا. وجدنا أن CMT -3 يثبط تراكم الأميلويد ألفا سينوكلين ويؤدي إلى تكوين أنواع جزيئية غير سامة، على عكس المينوسيكلين. علاوة على ذلك، قام CMT -3 بتفكيك ألياف الأميلويد α - synuclein سابقة التشكيل إلى شظايا أصغر لم تكن قادرة على البذر في تفاعلات التجميع اللاحقة. والأمر الأكثر إثارة للاهتمام هو أن الأنواع المصنفة كانت غير سامة وأقل التهابًا في الخلايا الدبقية الدقيقة في الدماغ. أخيرًا، قمنا بنمذجة التفاعلات بين كتل CMT -3 و α - synuclein عن طريق المحاكاة الجزيئية. وبهذه الطريقة، نقترح آلية لتفكيك اللييفات. تضع نتائجنا CMT -3 كمعدل مرض محتمل لمرض باركنسون وربما اعتلالات أخرى.Translated Description (French)
Résumé La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative pour laquelle seuls les traitements symptomatiques sont disponibles. La réaffectation de médicaments qui ciblent l'agrégation de l'α-synucléine, considérée comme l'un des principaux moteurs de la progression de la MP, pourrait accélérer le développement de thérapies modificatrices de la maladie. Dans ce travail, nous nous sommes concentrés sur la tétracycline 3 chimiquement modifiée (CMT-3), un dérivé à activité antibiotique réduite qui traverse la barrière hémato-encéphalique et qui est pharmacologiquement sûr. Nous avons constaté que la CMT-3 inhibait l'agrégation amyloïde de l'α-synucléine et conduisait à la formation d'espèces moléculaires non toxiques, contrairement à la minocycline. De plus, CMT-3 a désassemblé les fibrilles amyloïdes d'α-synucléine préformées en fragments plus petits qui étaient incapables de germer dans les réactions d'agrégation ultérieures. Plus intéressant encore, les espèces désagrégées étaient non toxiques et moins inflammatoires sur les cellules microgliales du cerveau. Enfin, nous avons modélisé les interactions entre les agrégats de CMT-3 et d'α-synucléine par des simulations moléculaires. Nous proposons ainsi un mécanisme de démontage des fibrilles. Nos résultats placent CMT-3 comme un modificateur potentiel de la maladie pour la MP et éventuellement d'autres synucléinopathies.Translated Description (Spanish)
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo para el que solo se dispone de tratamientos sintomáticos. La reutilización de fármacos que se dirigen a la agregación de α-sinucleína, considerada uno de los principales impulsores de la progresión de la EP, podría acelerar el desarrollo de terapias modificadoras de la enfermedad. En este trabajo, nos centramos en la tetraciclina 3 modificada químicamente (CMT-3), un derivado con actividad antibiótica reducida que atraviesa la barrera hematoencefálica y es farmacológicamente seguro. Descubrimos que CMT-3 inhibía la agregación amiloide de α-sinucleína y conducía a la formación de especies moleculares no tóxicas, a diferencia de la minociclina. Además, CMT-3 desmontó fibrillas de amiloide de α-sinucleína preformadas en fragmentos más pequeños que no pudieron sembrarse en reacciones de agregación posteriores. Lo más interesante es que las especies desagregadas no eran tóxicas y eran menos inflammogénicas en las células microgliales del cerebro. Finalmente, modelamos las interacciones entre CMT-3 y los agregados de α-sinucleína mediante simulaciones moleculares. De esta manera, proponemos un mecanismo para el desmontaje de fibrillas. Nuestros resultados sitúan a la CMT-3 como un posible modificador de la enfermedad para la EP y posiblemente otras sinucleinopatías.Files
s41598-020-76927-0.pdf.pdf
Files
(3.4 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:65698a93f5e45b2d29d0ddc5d14aa663
|
3.4 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يستهدف CMT -3 مجموعات مختلفة من α - synuclein للتخفيف من آثارها السامة والمسببة للالتهابات
- Translated title (French)
- CMT-3 cible différents agrégats d'α-synucléine en atténuant leurs effets toxiques et inflammatoires
- Translated title (Spanish)
- CMT-3 se dirige a diferentes agregados de α-sinucleína que mitigan sus efectos tóxicos e inflamatorios
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3101472981
- DOI
- 10.1038/s41598-020-76927-0
References
- https://openalex.org/W1527671059
- https://openalex.org/W1588296570
- https://openalex.org/W1938535455
- https://openalex.org/W1965783802
- https://openalex.org/W1965888147
- https://openalex.org/W1965942744
- https://openalex.org/W1966130903
- https://openalex.org/W1966437242
- https://openalex.org/W1969243534
- https://openalex.org/W1974384579
- https://openalex.org/W1976892175
- https://openalex.org/W1988299561
- https://openalex.org/W1995191747
- https://openalex.org/W2002256175
- https://openalex.org/W2004470794
- https://openalex.org/W2007473669
- https://openalex.org/W2008748100
- https://openalex.org/W2008815076
- https://openalex.org/W2009505022
- https://openalex.org/W2011134969
- https://openalex.org/W2012029966
- https://openalex.org/W2017040646
- https://openalex.org/W2019050557
- https://openalex.org/W2019740988
- https://openalex.org/W2027373429
- https://openalex.org/W2028803408
- https://openalex.org/W2030646959
- https://openalex.org/W2033273897
- https://openalex.org/W2043573560
- https://openalex.org/W2043630680
- https://openalex.org/W2043666236
- https://openalex.org/W2046593868
- https://openalex.org/W2048261369
- https://openalex.org/W2049817176
- https://openalex.org/W2050375429
- https://openalex.org/W2050647292
- https://openalex.org/W2057549726
- https://openalex.org/W2062102053
- https://openalex.org/W2082586732
- https://openalex.org/W2087032203
- https://openalex.org/W2087765734
- https://openalex.org/W2091584330
- https://openalex.org/W2094007109
- https://openalex.org/W2103738800
- https://openalex.org/W2106140689
- https://openalex.org/W2122674036
- https://openalex.org/W2122960770
- https://openalex.org/W2123217520
- https://openalex.org/W2132435801
- https://openalex.org/W2136348600
- https://openalex.org/W2142038032
- https://openalex.org/W2142838865
- https://openalex.org/W2148175844
- https://openalex.org/W2148361878
- https://openalex.org/W2158089391
- https://openalex.org/W2160643911
- https://openalex.org/W2160829101
- https://openalex.org/W2168379394
- https://openalex.org/W2226825552
- https://openalex.org/W2232460448
- https://openalex.org/W2296686360
- https://openalex.org/W2300679860
- https://openalex.org/W2317462515
- https://openalex.org/W2317766861
- https://openalex.org/W2475133359
- https://openalex.org/W2523299174
- https://openalex.org/W2555870966
- https://openalex.org/W2566720396
- https://openalex.org/W2584036292
- https://openalex.org/W2591984595
- https://openalex.org/W2615798278
- https://openalex.org/W2618408467
- https://openalex.org/W2725376421
- https://openalex.org/W2726679015
- https://openalex.org/W2771564050
- https://openalex.org/W2772140982
- https://openalex.org/W2783073729
- https://openalex.org/W2890571847
- https://openalex.org/W2899600217
- https://openalex.org/W2901519529
- https://openalex.org/W2903455150
- https://openalex.org/W2909627637
- https://openalex.org/W2952307079
- https://openalex.org/W2955588013
- https://openalex.org/W2963298839
- https://openalex.org/W2969300201
- https://openalex.org/W2974270555
- https://openalex.org/W79347247