Published July 22, 2024 | Version v1
Publication Metadata-only

Cognitive rejuvenation in old rats by hippocampal OSKM gene therapy

Creators

  • 1. University of California, Los Angeles
  • 2. Clock Spring (United States)
  • 3. Universidad Nacional de La Plata
  • 4. Biochemistry Research Institute of La Plata
  • 5. Vitality Institute

Description

Several studies have indicated that interrupted epigenetic reprogramming using Yamanaka transcription factors (OSKM) can rejuvenate cells from old laboratory animals and humans. However, the potential of OSKM-induced rejuvenation in brain tissue has been less explored. Here, we aimed to restore cognitive performance in 25.3-month-old female Sprague-Dawley rats using OSKM gene therapy for 39 days. Their progress was then compared with the cognitive performance of untreated 3.5-month-old rats as well as old control rats treated with a placebo adenovector. The Barnes maze test, used to assess cognitive performance, demonstrated enhanced cognitive abilities in old rats treated with OSKM compared to old control animals. In the treated old rats, there was a noticeable trend towards improved spatial memory relative to the old controls. Further, OSKM gene expression did not lead to any pathological alterations within the 39 days. Analysis of DNA methylation following OSKM treatment yielded three insights. First, epigenetic clocks for rats suggested a marginally significant epigenetic rejuvenation. Second, chromatin state analysis revealed that OSKM treatment rejuvenated the methylome of the hippocampus. Third, an epigenome-wide association analysis indicated that OSKM expression in the hippocampus of old rats partially reversed the age-related increase in methylation. In summary, the administration of Yamanaka genes via viral vectors rejuvenates the functional capabilities and the epigenetic landscape of the rat hippocampus.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

أشارت العديد من الدراسات إلى أن إعادة البرمجة اللاجينية المتقطعة باستخدام عوامل نسخ ياماناكا (OSKM) يمكن أن تجدد الخلايا من حيوانات المختبر القديمة والبشر. ومع ذلك، فإن إمكانات التجديد الناجم عن OSKM في أنسجة الدماغ قد تم استكشافها بشكل أقل. هنا، كنا نهدف إلى استعادة الأداء المعرفي في فئران Sprague - Dawley البالغة من العمر 25.3 شهرًا باستخدام العلاج الجيني OSKM لمدة 39 يومًا. ثم تمت مقارنة تقدمهم بالأداء المعرفي للفئران البالغة من العمر 3.5 أشهر غير المعالجة بالإضافة إلى فئران التحكم القديمة التي عولجت باستخدام ناقل أديني وهمي. أظهر اختبار متاهة بارنز، المستخدم لتقييم الأداء المعرفي، قدرات معرفية معززة لدى الفئران القديمة التي عولجت بـ OSKM مقارنة بحيوانات التحكم القديمة. في الفئران القديمة المعالجة، كان هناك اتجاه ملحوظ نحو تحسين الذاكرة المكانية بالنسبة للضوابط القديمة. علاوة على ذلك، لم يؤد التعبير الجيني OSKM إلى أي تغييرات مرضية خلال 39 يومًا. أسفر تحليل مثيلة الحمض النووي بعد علاج OSKM عن ثلاث رؤى. أولاً، اقترحت الساعات اللاجينية للجرذان تجديدًا لاجينيًا هامشيًا هامشيًا. ثانيًا، كشف تحليل حالة الكروماتين أن علاج OSKM جدد شباب ميثيلوم الحصين. ثالثًا، أشار تحليل الارتباط على مستوى الجينوم إلى أن تعبير OSKM في قرن آمون الفئران القديمة عكس جزئيًا الزيادة المرتبطة بالعمر في المثيلة. باختصار، فإن إعطاء جينات ياماناكا عبر النواقل الفيروسية يجدد القدرات الوظيفية والمناظر الطبيعية اللاجينية لحصين الفئران.

Translated Description (French)

Plusieurs études ont indiqué qu'une reprogrammation épigénétique interrompue à l'aide de facteurs de transcription Yamanaka (OSKM) peut rajeunir les cellules de vieux animaux de laboratoire et d'humains. Cependant, le potentiel de rajeunissement induit par OSKM dans les tissus cérébraux a été moins exploré. Ici, nous avons cherché à restaurer les performances cognitives chez des rats Sprague-Dawley femelles de 25,3 mois en utilisant la thérapie génique OSKM pendant 39 jours. Leurs progrès ont ensuite été comparés aux performances cognitives de rats non traités âgés de 3,5 mois ainsi que de rats témoins âgés traités avec un adénovecteur placebo. Le test du labyrinthe de Barnes, utilisé pour évaluer les performances cognitives, a démontré des capacités cognitives améliorées chez les rats âgés traités par OSKM par rapport aux animaux témoins âgés. Chez les rats âgés traités, il y avait une tendance notable à l'amélioration de la mémoire spatiale par rapport aux témoins âgés. De plus, l'expression du gène OSKM n'a entraîné aucune altération pathologique dans les 39 jours. L'analyse de la méthylation de l'ADN après le traitement OSKM a permis d'obtenir trois informations. Tout d'abord, les horloges épigénétiques pour les rats suggéraient un rajeunissement épigénétique marginalement significatif. Deuxièmement, l'analyse de l'état de la chromatine a révélé que le traitement par OSKM rajeunissait le méthylome de l'hippocampe. Troisièmement, une analyse d'association à l'échelle de l'épigénome a indiqué que l'expression de l'OSKM dans l'hippocampe de rats âgés inversait partiellement l'augmentation de la méthylation liée à l'âge. En résumé, l'administration de gènes Yamanaka via des vecteurs viraux rajeunit les capacités fonctionnelles et le paysage épigénétique de l'hippocampe du rat.

Translated Description (Spanish)

Varios estudios han indicado que la reprogramación epigenética interrumpida utilizando factores de transcripción de Yamanaka (OSKM) puede rejuvenecer las células de animales de laboratorio y humanos viejos. Sin embargo, el potencial del rejuvenecimiento inducido por OSKM en el tejido cerebral ha sido menos explorado. Aquí, nuestro objetivo fue restaurar el rendimiento cognitivo en ratas Sprague-Dawley hembras de 25,3 meses de edad que usaron terapia génica OSKM durante 39 días. Su progreso se comparó con el rendimiento cognitivo de ratas de 3,5 meses de edad no tratadas, así como de ratas de control viejas tratadas con un adenovector placebo. La prueba del laberinto de Barnes, utilizada para evaluar el rendimiento cognitivo, demostró capacidades cognitivas mejoradas en ratas viejas tratadas con OSKM en comparación con los animales de control viejos. En las ratas viejas tratadas, hubo una tendencia notable hacia la mejora de la memoria espacial en relación con los controles antiguos. Además, la expresión génica de OSKM no condujo a ninguna alteración patológica dentro de los 39 días. El análisis de la metilación del ADN después del tratamiento con OSKM arrojó tres ideas. En primer lugar, los relojes epigenéticos para ratas sugirieron un rejuvenecimiento epigenético marginalmente significativo. En segundo lugar, el análisis del estado de la cromatina reveló que el tratamiento con OSKM rejuveneció el metiloma del hipocampo. En tercer lugar, un análisis de asociación de todo el epigenoma indicó que la expresión de OSKM en el hipocampo de ratas viejas revirtió parcialmente el aumento de la metilación relacionado con la edad. En resumen, la administración de genes de Yamanaka a través de vectores virales rejuvenece las capacidades funcionales y el paisaje epigenético del hipocampo de rata.

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
التجديد المعرفي في الفئران القديمة عن طريق العلاج الجيني بالحصين OSKM
Translated title (French)
Rajeunissement cognitif chez les rats âgés par thérapie génique OSKM hippocampique
Translated title (Spanish)
Rejuvenecimiento cognitivo en ratas viejas mediante terapia génica OSKM del hipocampo

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4400896517
DOI
10.1007/s11357-024-01269-y

Is supplement to
https://openalex.org/W644158932 (Other)
https://openalex.org/W4391375266 (Other)
https://openalex.org/W347929580 (Other)
https://openalex.org/W2996645995 (Other)
https://openalex.org/W2748952813 (Other)
https://openalex.org/W269532133 (Other)
https://openalex.org/W2270817182 (Other)
https://openalex.org/W2261226822 (Other)
https://openalex.org/W2001988634 (Other)
https://openalex.org/W1998343965 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Argentina

References

  • https://openalex.org/W1930989519
  • https://openalex.org/W1963724208
  • https://openalex.org/W1974047233
  • https://openalex.org/W1976396449
  • https://openalex.org/W1979594866
  • https://openalex.org/W2034783116
  • https://openalex.org/W2038815755
  • https://openalex.org/W2039296833
  • https://openalex.org/W2048809344
  • https://openalex.org/W2097360283
  • https://openalex.org/W2103861118
  • https://openalex.org/W2113238381
  • https://openalex.org/W2127625318
  • https://openalex.org/W2132977458
  • https://openalex.org/W2158223072
  • https://openalex.org/W2565424224
  • https://openalex.org/W2577936182
  • https://openalex.org/W2753476795
  • https://openalex.org/W2905034487
  • https://openalex.org/W2911616498
  • https://openalex.org/W2953131601
  • https://openalex.org/W3013381082
  • https://openalex.org/W3094243271
  • https://openalex.org/W3108896277
  • https://openalex.org/W3164688358
  • https://openalex.org/W3196970651
  • https://openalex.org/W3197645405
  • https://openalex.org/W3199034274
  • https://openalex.org/W3204082457
  • https://openalex.org/W4220929361
  • https://openalex.org/W4221117299
  • https://openalex.org/W4224290083
  • https://openalex.org/W4225108958
  • https://openalex.org/W4225261072
  • https://openalex.org/W4225567851
  • https://openalex.org/W4225866259
  • https://openalex.org/W4226239358
  • https://openalex.org/W4289519790
  • https://openalex.org/W4294541781
  • https://openalex.org/W4306643244
  • https://openalex.org/W4313551332
  • https://openalex.org/W4376617907
  • https://openalex.org/W4378219925
  • https://openalex.org/W4379261037
  • https://openalex.org/W4382344297
  • https://openalex.org/W4385263835
  • https://openalex.org/W4385726786
  • https://openalex.org/W4385726857
  • https://openalex.org/W4387899719
  • https://openalex.org/W767528673