Published March 9, 2020 | Version v1
Publication Open

The X-linked trichothiodystrophy-causing gene RNF113A links the spliceosome to cell survival upon DNA damage

Creators

  • 1. University of Liège
  • 2. University Hospital Cologne
  • 3. Duy Tan University
  • 4. Walloon Excellence in Lifesciences and Biotechnology
  • 5. VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology

Description

Abstract Prolonged cell survival occurs through the expression of specific protein isoforms generated by alternate splicing of mRNA precursors in cancer cells. How alternate splicing regulates tumor development and resistance to targeted therapies in cancer remain poorly understood. Here we show that RNF113A, whose loss-of-function causes the X-linked trichothiodystrophy, is overexpressed in lung cancer and protects from Cisplatin-dependent cell death. RNF113A is a RNA-binding protein which regulates the splicing of multiple candidates involved in cell survival. RNF113A deficiency triggers cell death upon DNA damage through multiple mechanisms, including apoptosis via the destabilization of the prosurvival protein MCL-1, ferroptosis due to enhanced SAT1 expression, and increased production of ROS due to altered Noxa1 expression. RNF113A deficiency circumvents the resistance to Cisplatin and to BCL-2 inhibitors through the destabilization of MCL-1, which thus defines spliceosome inhibitors as a therapeutic approach to treat tumors showing acquired resistance to specific drugs due to MCL-1 stabilization.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

يحدث بقاء الخلايا لفترات طويلة من خلال التعبير عن أشكال متساوية من البروتينات المحددة الناتجة عن الربط البديل لسلائف الحمض النووي الريبوزي المرسال في الخلايا السرطانية. كيف ينظم الربط البديل تطور الورم ومقاومة العلاجات المستهدفة في السرطان لا تزال غير مفهومة. هنا نظهر أن RNF113A، الذي يسبب فقدان وظيفته الحثل الشعري المرتبط بـ X، يتم التعبير عنه بشكل مفرط في سرطان الرئة ويحمي من موت الخلايا المعتمد على السيسبلاتين. RNF113A هو بروتين مرتبط بالحمض النووي الريبي ينظم ربط العديد من المرشحين المشاركين في بقاء الخلايا. يؤدي نقص RNF113A إلى موت الخلايا عند تلف الحمض النووي من خلال آليات متعددة، بما في ذلك الاستماتة عن طريق زعزعة استقرار بروتين البقاء على قيد الحياة MCL -1، وتدلي الحديد بسبب تعزيز تعبير SAT1، وزيادة إنتاج ROS بسبب تغير تعبير Noxa1. يتحايل نقص RNF113A على مقاومة السيسبلاتين ومثبطات Bcl -2 من خلال زعزعة استقرار MCL -1، والذي يعرف بالتالي مثبطات الجسيم اللصيق كنهج علاجي لعلاج الأورام التي تظهر مقاومة مكتسبة لأدوية محددة بسبب استقرار MCL -1.

Translated Description (French)

Résumé La survie cellulaire prolongée se produit par l'expression d'isoformes de protéines spécifiques générées par l'épissage alterné de précurseurs d'ARNm dans les cellules cancéreuses. La façon dont l'épissage alternatif régule le développement tumoral et la résistance aux thérapies ciblées dans le cancer restent mal comprises. Nous montrons ici que le RNF113A, dont la perte de fonction provoque la trichothiodystrophie liée à l'X, est surexprimé dans le cancer du poumon et protège de la mort cellulaire dépendante du cisplatine. RNF113A est une protéine de liaison à l'ARN qui régule l'épissage de plusieurs candidats impliqués dans la survie cellulaire. La carence en RNF113A déclenche la mort cellulaire lors de dommages à l'ADN par le biais de multiples mécanismes, notamment l'apoptose via la déstabilisation de la protéine pro-survivante MCL-1, la ferroptose due à l'expression accrue de SAT1 et l'augmentation de la production de ROS due à l'expression modifiée de Noxa1. Le déficit en RNF113A contourne la résistance au cisplatine et aux inhibiteurs de la BCL-2 grâce à la déstabilisation du MCL-1, qui définit ainsi les inhibiteurs de l'épiceosome comme une approche thérapeutique pour traiter les tumeurs présentant une résistance acquise à des médicaments spécifiques en raison de la stabilisation du MCL-1.

Translated Description (Spanish)

Resumen La supervivencia celular prolongada se produce a través de la expresión de isoformas de proteínas específicas generadas por el corte y empalme alternativo de precursores de ARNm en células cancerosas. La forma en que el empalme alternativo regula el desarrollo tumoral y la resistencia a las terapias dirigidas en el cáncer sigue siendo poco conocida. Aquí mostramos que RNF113A, cuya pérdida de función causa la tricotiodistrofia ligada al X, se sobreexpresa en el cáncer de pulmón y protege de la muerte celular dependiente de cisplatino. RNF113A es una proteína de unión a ARN que regula el empalme de múltiples candidatos involucrados en la supervivencia celular. La deficiencia de RNF113A desencadena la muerte celular tras el daño del ADN a través de múltiples mecanismos, incluida la apoptosis a través de la desestabilización de la proteína de supervivencia MCL-1, la ferroptosis debido a la expresión mejorada de SAT1 y el aumento de la producción de Ros debido a la expresión alterada de Noxa1. La deficiencia de RNF113A evita la resistencia al cisplatino y a los inhibidores de BCL-2 a través de la desestabilización de MCL-1, que por lo tanto define los inhibidores de espliceosomas como un enfoque terapéutico para tratar tumores que muestran resistencia adquirida a fármacos específicos debido a la estabilización de MCL-1.

Files

s41467-020-15003-7.pdf.pdf

Files (5.3 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:7ef48de2ae780c1153e4f93befdc5dc8
5.3 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يربط الجين المسبب للحثل الشعري المرتبط بـ X RNF113A الجسيم اللصيق ببقاء الخلية عند تلف الحمض النووي
Translated title (French)
Le gène RNF113A, responsable de la trichothiodystrophie liée à l'X, lie l'épissosome à la survie cellulaire après une lésion de l'ADN
Translated title (Spanish)
El gen RNF113A causante de tricotiodistrofia ligado al cromosoma X vincula el espliceosoma a la supervivencia celular tras el daño del ADN

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3010411405
DOI
10.1038/s41467-020-15003-7

Is supplement to
https://openalex.org/W3176591804 (Other)
https://openalex.org/W2966937658 (Other)
https://openalex.org/W2757819788 (Other)
https://openalex.org/W2504782965 (Other)
https://openalex.org/W2134366891 (Other)
https://openalex.org/W2129550649 (Other)
https://openalex.org/W2106965934 (Other)
https://openalex.org/W2052156526 (Other)
https://openalex.org/W2050060197 (Other)
https://openalex.org/W1998419287 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Vietnam

References

  • https://openalex.org/W1263857580
  • https://openalex.org/W1538419182
  • https://openalex.org/W1544851750
  • https://openalex.org/W1829675031
  • https://openalex.org/W1965531809
  • https://openalex.org/W1969331397
  • https://openalex.org/W1974755980
  • https://openalex.org/W1975993845
  • https://openalex.org/W1979583222
  • https://openalex.org/W1988434002
  • https://openalex.org/W1991249033
  • https://openalex.org/W1991377750
  • https://openalex.org/W2006881628
  • https://openalex.org/W2011920499
  • https://openalex.org/W2014113477
  • https://openalex.org/W2016796719
  • https://openalex.org/W2016916568
  • https://openalex.org/W2017463076
  • https://openalex.org/W2020825769
  • https://openalex.org/W2022971967
  • https://openalex.org/W2029425286
  • https://openalex.org/W2039259411
  • https://openalex.org/W2041656651
  • https://openalex.org/W2048250731
  • https://openalex.org/W2059300459
  • https://openalex.org/W2059971436
  • https://openalex.org/W2060291052
  • https://openalex.org/W2060385539
  • https://openalex.org/W2062547838
  • https://openalex.org/W2066231767
  • https://openalex.org/W2075122775
  • https://openalex.org/W2082559623
  • https://openalex.org/W2084369408
  • https://openalex.org/W2085128107
  • https://openalex.org/W2085419794
  • https://openalex.org/W2086333179
  • https://openalex.org/W2086897927
  • https://openalex.org/W2096465161
  • https://openalex.org/W2096782300
  • https://openalex.org/W2097517187
  • https://openalex.org/W2119702047
  • https://openalex.org/W2130410032
  • https://openalex.org/W2134526812
  • https://openalex.org/W2143350291
  • https://openalex.org/W2145200068
  • https://openalex.org/W2152876030
  • https://openalex.org/W2156063202
  • https://openalex.org/W2164277862
  • https://openalex.org/W2164995160
  • https://openalex.org/W2169009248
  • https://openalex.org/W2169456326
  • https://openalex.org/W2169741450
  • https://openalex.org/W2179438025
  • https://openalex.org/W2410306399
  • https://openalex.org/W2427723510
  • https://openalex.org/W2432815617
  • https://openalex.org/W2433907473
  • https://openalex.org/W2527907612
  • https://openalex.org/W2552774482
  • https://openalex.org/W2743974430
  • https://openalex.org/W2758475630
  • https://openalex.org/W2767937160
  • https://openalex.org/W4256563997