Published November 19, 2013 | Version v1
Publication Open

Fluvastatin Interferes with Hepatitis C Virus Replication via Microtubule Bundling and a Doublecortin-like Kinase-Mediated Mechanism

Creators

  • 1. University of Oklahoma
  • 2. University of Oklahoma Health Sciences Center
  • 3. University of Oklahoma Medical Center
  • 4. Menoufia University
  • 5. University of Kansas Medical Center

Description

Hepatitis C virus (HCV)-induced alterations in lipid metabolism and cellular protein expression contribute to viral pathogenesis. The mechanism of pleiotropic actions of cholesterol-lowering drugs, statins, against HCV and multiple cancers are not well understood. We investigated effects of fluvastatin (FLV) on microtubule-associated and cancer stem cell marker (CSC), doublecortin-like kinase 1 (DCLK1) during HCV-induced hepatocarcinogenesis. HCV replication models, cancer cell lines and normal human hepatocytes were used to investigate the antiviral and antitumor effects of statins. FLV treatment resulted in induction of microtubule bundling, cell-cycle arrest and alterations in cellular DCLK1 distribution in HCV-expressing hepatoma cells. These events adversely affected the survival of liver-derived tumor cells without affecting normal human hepatocytes. FLV downregulated HCV replication in cell culture where the ATP pool and cell viability were not compromised. Pravastatin did not exhibit these effects on HCV replication, microtubules and cancer cells. The levels of miR-122 that regulates liver homeostasis and provides HCV genomic stability remained at steady state whereas DCLK1 mRNA levels were considerably reduced during FLV treatment. We further demonstrated that HCV replication was increased with DCLK1 overexpression. In conclusion, unique effects of FLV on microtubules and their binding partner DCLK1 are likely to contribute to its anti-HCV and antitumor activities in addition to its known inhibitory effects on 3-hydroxy-3-methylglutary-CoA reductase (HMGCR).

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

تساهم التغيرات الناجمة عن فيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (HCV) في استقلاب الدهون وتعبير البروتين الخلوي في التسبب في الأمراض الفيروسية. آلية الإجراءات متعددة الاتجاهات للأدوية المخفضة للكوليسترول والستاتينات ضد فيروس التهاب الكبد الوبائي والسرطانات المتعددة ليست مفهومة جيدًا. لقد درسنا آثار فلوفاستاتين (FLV) على علامة الخلايا الجذعية المرتبطة بالأنابيب الدقيقة والسرطان (CSC)، كيناز يشبه الكورتين المزدوج 1 (DCLK1) أثناء التسرطن الكبدي الناجم عن فيروس التهاب الكبد الوبائي. تم استخدام نماذج تكرار فيروس التهاب الكبد الوبائي وخطوط الخلايا السرطانية والخلايا الكبدية البشرية الطبيعية للتحقيق في التأثيرات المضادة للفيروسات والمضادة للأورام للستاتينات. أدى علاج FLV إلى تحريض تجميع الأنابيب الدقيقة، وتوقف الدورة الخلوية والتغييرات في توزيع DCLK1 الخلوي في خلايا الورم الكبدي المعبر عن HCV. أثرت هذه الأحداث سلبًا على بقاء الخلايا السرطانية المشتقة من الكبد دون التأثير على خلايا الكبد البشرية الطبيعية. قام FLV بتقليل النسخ المتماثل لـ HCV في مزرعة الخلية حيث لم يتم المساس بتجمع ATP وقابلية الخلية. لم يظهر برافاستاتين هذه التأثيرات على تكاثر فيروس التهاب الكبد الوبائي، والأنابيب الدقيقة والخلايا السرطانية. ظلت مستويات miR -122 التي تنظم توازن الكبد وتوفر الاستقرار الجيني لـ HCV في حالة مستقرة في حين انخفضت مستويات الحمض النووي الريبوزي المرسال DCLK1 بشكل كبير أثناء علاج FLV. أظهرنا كذلك أن تكرار فيروس التهاب الكبد الوبائي قد زاد مع التعبير المفرط DCLK1. في الختام، من المرجح أن تساهم التأثيرات الفريدة لـ FLV على الأنابيب الدقيقة وشريكها المرتبط DCLK1 في أنشطتها المضادة لـ HCV ومضادات الأورام بالإضافة إلى آثارها المثبطة المعروفة على 3 - hydroxy -3 - methylglutary - CoA reductase (HMGCR).

Translated Description (French)

Les altérations du métabolisme des lipides et de l'expression des protéines cellulaires induites par le virus de l'hépatite C (VHC) contribuent à la pathogenèse virale. Le mécanisme d'action pléiotrope des médicaments hypocholestérolémiants, des statines, contre le VHC et les cancers multiples n'est pas bien compris. Nous avons étudié les effets de la fluvastatine (FLV) sur le marqueur des cellules souches cancéreuses (CSC) et associées aux microtubules, la kinase de type doublecortine 1 (DCLK1) au cours de l'hépatocarcinogenèse induite par le VHC. Des modèles de réplication du VHC, des lignées cellulaires cancéreuses et des hépatocytes humains normaux ont été utilisés pour étudier les effets antiviraux et antitumoraux des statines. Le traitement par FLV a entraîné l'induction du regroupement des microtubules, l'arrêt du cycle cellulaire et des altérations de la distribution cellulaire de DCLK1 dans les cellules d'hépatome exprimant le VHC. Ces événements ont affecté négativement la survie des cellules tumorales dérivées du foie sans affecter les hépatocytes humains normaux. Le FLV a régulé à la baisse la réplication du VHC dans les cultures cellulaires où le pool d'ATP et la viabilité cellulaire n'étaient pas compromis. La pravastatine n'a pas montré ces effets sur la réplication du VHC, les microtubules et les cellules cancéreuses. Les niveaux de miR-122 qui régulent l'homéostasie hépatique et assurent la stabilité génomique du VHC sont restés à l'état d'équilibre alors que les niveaux d'ARNm de DCLK1 ont été considérablement réduits pendant le traitement par le FLV. Nous avons en outre démontré que la réplication du VHC était augmentée avec la surexpression de DCLK1. En conclusion, les effets uniques du FLV sur les microtubules et leur partenaire de liaison DCLK1 sont susceptibles de contribuer à ses activités anti-HCV et antitumorales en plus de ses effets inhibiteurs connus sur la 3-hydroxy-3-méthylglutary-CoA réductase (HMGCR).

Translated Description (Spanish)

Las alteraciones inducidas por el virus de la hepatitis C (VHC) en el metabolismo de los lípidos y la expresión de proteínas celulares contribuyen a la patogénesis viral. El mecanismo de las acciones pleiotrópicas de los medicamentos para reducir el colesterol, las estatinas, contra el VHC y los cánceres múltiples no se conoce bien. Investigamos los efectos de la fluvastatina (FLV) sobre el marcador de células madre (CSC) asociado a microtúbulos y cáncer, la quinasa tipo doble cortina 1 (DCLK1) durante la hepatocarcinogénesis inducida por el VHC. Se utilizaron modelos de replicación del VHC, líneas celulares cancerosas y hepatocitos humanos normales para investigar los efectos antivirales y antitumorales de las estatinas. El tratamiento con FLV dio como resultado la inducción de la agrupación de microtúbulos, la detención del ciclo celular y las alteraciones en la distribución celular de DCLK1 en las células de hepatoma que expresan el VHC. Estos eventos afectaron negativamente la supervivencia de las células tumorales derivadas del hígado sin afectar a los hepatocitos humanos normales. FLV reguló a la baja la replicación del VHC en cultivos celulares donde el conjunto de ATP y la viabilidad celular no se vieron comprometidos. La pravastatina no mostró estos efectos sobre la replicación del VHC, los microtúbulos y las células cancerosas. Los niveles de miR-122 que regulan la homeostasis hepática y proporcionan estabilidad genómica del VHC se mantuvieron en estado estacionario, mientras que los niveles de ARNm de DCLK1 se redujeron considerablemente durante el tratamiento con FLV. Además, demostramos que la replicación del VHC aumentaba con la sobreexpresión de DCLK1. En conclusión, es probable que los efectos únicos de FLV en los microtúbulos y su compañero de unión DCLK1 contribuyan a sus actividades anti-HCV y antitumorales, además de sus efectos inhibidores conocidos sobre la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMGCR).

Files

journal.pone.0080304&type=printable.pdf

Files (2.1 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:dce99a8f7677c5a8ddcbaae698f80aff
2.1 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يتداخل فلوفاستاتين مع تكاثر فيروس التهاب الكبد الوبائي سي عن طريق تجميع الأنابيب الدقيقة وآلية كيناز متوسطة تشبه الكورتين المزدوج
Translated title (French)
La fluvastatine interfère avec la réplication du virus de l'hépatite C via le regroupement des microtubules et un mécanisme médié par la kinase de type doublecortine
Translated title (Spanish)
La fluvastatina interfiere con la replicación del virus de la hepatitis C a través de la agrupación de microtúbulos y un mecanismo mediado por quinasas tipo doblecortina

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2080672332
DOI
10.1371/journal.pone.0080304

Is supplement to
https://openalex.org/W4318477592 (Other)
https://openalex.org/W4288489764 (Other)
https://openalex.org/W4280493527 (Other)
https://openalex.org/W4220988464 (Other)
https://openalex.org/W3209843007 (Other)
https://openalex.org/W2777311301 (Other)
https://openalex.org/W2148333786 (Other)
https://openalex.org/W1984185379 (Other)
https://openalex.org/W1984138792 (Other)
https://openalex.org/W1981927131 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Egypt

References

  • https://openalex.org/W1825284425
  • https://openalex.org/W1967977640
  • https://openalex.org/W1978562134
  • https://openalex.org/W1984150038
  • https://openalex.org/W1992293619
  • https://openalex.org/W1992386013
  • https://openalex.org/W2003579943
  • https://openalex.org/W2015748566
  • https://openalex.org/W2021199098
  • https://openalex.org/W2026051181
  • https://openalex.org/W2029426792
  • https://openalex.org/W2030900785
  • https://openalex.org/W2035097780
  • https://openalex.org/W2035856947
  • https://openalex.org/W2037155102
  • https://openalex.org/W2038382149
  • https://openalex.org/W2047028523
  • https://openalex.org/W2048454522
  • https://openalex.org/W2055446741
  • https://openalex.org/W2060634146
  • https://openalex.org/W2061383773
  • https://openalex.org/W2067943084
  • https://openalex.org/W2069597046
  • https://openalex.org/W2071476529
  • https://openalex.org/W2082911977
  • https://openalex.org/W2086409213
  • https://openalex.org/W2101177020
  • https://openalex.org/W2102032782
  • https://openalex.org/W2107941234
  • https://openalex.org/W2111925219
  • https://openalex.org/W2114045815
  • https://openalex.org/W2114202720
  • https://openalex.org/W2126153046
  • https://openalex.org/W2127370405
  • https://openalex.org/W2131992264
  • https://openalex.org/W2140473755
  • https://openalex.org/W2142421871
  • https://openalex.org/W2143559032
  • https://openalex.org/W2155421604
  • https://openalex.org/W2155820299
  • https://openalex.org/W2157208842
  • https://openalex.org/W2323432568