Published September 14, 2015
| Version v1
Publication
Open
Dissecting Leishmania infantum Energy Metabolism - A Systems Perspective
- 1. Academy of Scientific and Innovative Research
- 2. National Chemical Laboratory
Description
Leishmania infantum, causative agent of visceral leishmaniasis in humans, illustrates a complex lifecycle pertaining to two extreme environments, namely, the gut of the sandfly vector and human macrophages. Leishmania is capable of dynamically adapting and tactically switching between these critically hostile situations. The possible metabolic routes ventured by the parasite to achieve this exceptional adaptation to its varying environments are still poorly understood. In this study, we present an extensively reconstructed energy metabolism network of Leishmania infantum as an attempt to identify certain strategic metabolic routes preferred by the parasite to optimize its survival in such dynamic environments. The reconstructed network consists of 142 genes encoding for enzymes performing 237 reactions distributed across five distinct model compartments. We annotated the subcellular locations of different enzymes and their reactions on the basis of strong literature evidence and sequence-based detection of cellular localization signal within a protein sequence. To explore the diverse features of parasite metabolism the metabolic network was implemented and analyzed as a constraint-based model. Using a systems-based approach, we also put forth an extensive set of lethal reaction knockouts; some of which were validated using published data on Leishmania species. Performing a robustness analysis, the model was rigorously validated and tested for the secretion of overflow metabolites specific to Leishmania under varying extracellular oxygen uptake rate. Further, the fate of important non-essential amino acids in L. infantum metabolism was investigated. Stage-specific scenarios of L. infantum energy metabolism were incorporated in the model and key metabolic differences were outlined. Analysis of the model revealed the essentiality of glucose uptake, succinate fermentation, glutamate biosynthesis and an active TCA cycle as driving forces for parasite energy metabolism and its optimal growth. Finally, through our in silico knockout analysis, we could identify possible therapeutic targets that provide experimentally testable hypotheses.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
يوضح الليشمانيا الطفولية، العامل المسبب لداء الليشمانيات الحشوي لدى البشر، دورة حياة معقدة تتعلق ببيئتين متطرفتين، وهما أمعاء ناقل ذبابة الرمل والبلاعم البشرية. الليشمانيا قادرة على التكيف الديناميكي والتبديل التكتيكي بين هذه المواقف العدائية الحرجة. لا تزال الطرق الأيضية المحتملة التي يغامر بها الطفيلي لتحقيق هذا التكيف الاستثنائي مع بيئاته المختلفة غير مفهومة جيدًا. في هذه الدراسة، نقدم شبكة استقلاب الطاقة المعاد بناؤها على نطاق واسع من الليشمانيا الطفولية كمحاولة لتحديد طرق استقلابية استراتيجية معينة يفضلها الطفيلي لتحسين بقائه في مثل هذه البيئات الديناميكية. تتكون الشبكة المعاد بناؤها من 142 جينًا مشفرة للإنزيمات التي تؤدي 237 تفاعلًا موزعة عبر خمس حجرات نموذجية متميزة. قمنا بتعليق المواقع تحت الخلوية للإنزيمات المختلفة وردود أفعالها على أساس أدلة الأدبيات القوية والكشف القائم على التسلسل لإشارة التوطين الخلوي ضمن تسلسل البروتين. لاستكشاف السمات المتنوعة لاستقلاب الطفيليات، تم تنفيذ الشبكة الأيضية وتحليلها كنموذج قائم على القيود. باستخدام نهج قائم على الأنظمة، وضعنا أيضًا مجموعة واسعة من ضربات قاضية للتفاعلات القاتلة ؛ تم التحقق من صحة بعضها باستخدام البيانات المنشورة عن أنواع الليشمانيا. من خلال إجراء تحليل متانة، تم التحقق من صحة النموذج بدقة واختباره لإفراز مستقلبات الفائض الخاصة بالليشمانيا تحت معدل امتصاص أكسجين متفاوت خارج الخلية. علاوة على ذلك، تم التحقيق في مصير الأحماض الأمينية غير الأساسية المهمة في استقلاب L. الرضع. تم دمج السيناريوهات الخاصة بالمرحلة لاستقلاب طاقة L. الرضع في النموذج وتم تحديد الاختلافات الأيضية الرئيسية. كشف تحليل النموذج عن أهمية امتصاص الجلوكوز، وتخمر السكسينات، والتخليق الحيوي للجلوتامات ودورة TCA النشطة كقوى دافعة لاستقلاب طاقة الطفيليات ونموها الأمثل. أخيرًا، من خلال تحليل خروج المغلوب في السيليكون، يمكننا تحديد الأهداف العلاجية المحتملة التي توفر فرضيات قابلة للاختبار تجريبيًا.Translated Description (French)
Leishmania infantum, agent causal de la leishmaniose viscérale chez l'homme, illustre un cycle de vie complexe relatif à deux environnements extrêmes, à savoir l'intestin du vecteur du phlébotome et les macrophages humains. Leishmania est capable de s'adapter dynamiquement et de basculer tactiquement entre ces situations extrêmement hostiles. Les voies métaboliques possibles empruntées par le parasite pour réaliser cette adaptation exceptionnelle à ses environnements variés sont encore mal comprises. Dans cette étude, nous présentons un réseau de métabolisme énergétique largement reconstruit de Leishmania infantum comme une tentative d'identifier certaines voies métaboliques stratégiques préférées par le parasite pour optimiser sa survie dans de tels environnements dynamiques. Le réseau reconstruit se compose de 142 gènes codant pour des enzymes effectuant 237 réactions réparties dans cinq compartiments modèles distincts. Nous avons annoté les emplacements subcellulaires de différentes enzymes et leurs réactions sur la base de preuves solides de la littérature et de la détection basée sur la séquence du signal de localisation cellulaire au sein d'une séquence protéique. Pour explorer les diverses caractéristiques du métabolisme parasitaire, le réseau métabolique a été mis en œuvre et analysé en tant que modèle basé sur les contraintes. En utilisant une approche basée sur les systèmes, nous avons également mis en avant un vaste ensemble de knockouts de réaction létale ; dont certains ont été validés à l'aide de données publiées sur les espèces de Leishmania. En effectuant une analyse de robustesse, le modèle a été rigoureusement validé et testé pour la sécrétion de métabolites de débordement spécifiques de Leishmania sous différents taux d'absorption d'oxygène extracellulaire. De plus, le sort d'acides aminés non essentiels importants dans le métabolisme de L. infantum a été étudié. Des scénarios spécifiques au stade du métabolisme énergétique de L. infantum ont été incorporés dans le modèle et des différences métaboliques clés ont été décrites. L'analyse du modèle a révélé le caractère essentiel de l'absorption du glucose, de la fermentation du succinate, de la biosynthèse du glutamate et d'un cycle actif du TCA en tant que forces motrices du métabolisme énergétique du parasite et de sa croissance optimale. Enfin, grâce à notre analyse in silico, nous avons pu identifier des cibles thérapeutiques possibles qui fournissent des hypothèses testables expérimentalement.Translated Description (Spanish)
Leishmania infantum, agente causante de la leishmaniasis visceral en humanos, ilustra un complejo ciclo de vida relacionado con dos entornos extremos, a saber, el intestino del vector mosca de la arena y los macrófagos humanos. Leishmania es capaz de adaptarse dinámicamente y cambiar tácticamente entre estas situaciones críticamente hostiles. Las posibles rutas metabólicas emprendidas por el parásito para lograr esta adaptación excepcional a sus diversos entornos siguen siendo poco conocidas. En este estudio, presentamos una red de metabolismo energético ampliamente reconstruida de Leishmania infantum como un intento de identificar ciertas rutas metabólicas estratégicas preferidas por el parásito para optimizar su supervivencia en entornos tan dinámicos. La red reconstruida consta de 142 genes que codifican enzimas que realizan 237 reacciones distribuidas en cinco compartimentos modelo distintos. Anotamos las ubicaciones subcelulares de diferentes enzimas y sus reacciones sobre la base de una fuerte evidencia bibliográfica y la detección basada en secuencias de la señal de localización celular dentro de una secuencia de proteínas. Para explorar las diversas características del metabolismo de los parásitos, se implementó y analizó la red metabólica como un modelo basado en restricciones. Utilizando un enfoque basado en sistemas, también presentamos un amplio conjunto de knockouts de reacción letal; algunos de los cuales fueron validados utilizando datos publicados sobre especies de Leishmania. Al realizar un análisis de robustez, el modelo se validó rigurosamente y se probó para la secreción de metabolitos de desbordamiento específicos de Leishmania bajo una tasa variable de absorción de oxígeno extracelular. Además, se investigó el destino de aminoácidos no esenciales importantes en el metabolismo de L. infantum. Se incorporaron al modelo escenarios específicos de la etapa del metabolismo energético de L. infantum y se describieron las diferencias metabólicas clave. El análisis del modelo reveló la esencialidad de la captación de glucosa, la fermentación de succinato, la biosíntesis de glutamato y un ciclo activo de TCA como fuerzas impulsoras para el metabolismo energético del parásito y su crecimiento óptimo. Finalmente, a través de nuestro análisis de knockout in silico, pudimos identificar posibles dianas terapéuticas que proporcionan hipótesis experimentalmente comprobables.Files
journal.pone.0137976&type=printable.pdf
Files
(4.3 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:2b5f674bb6d138a248d4b1e63ea23ae3
|
4.3 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تشريح الليشمانيا استقلاب طاقة الرضع - منظور الأنظمة
- Translated title (French)
- Dissection du métabolisme énergétique de Leishmania infantum - Une perspective systémique
- Translated title (Spanish)
- Disección del metabolismo energético de Leishmania infantum: una perspectiva de sistemas
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2337282573
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0137976
References
- https://openalex.org/W1505556779
- https://openalex.org/W1516459493
- https://openalex.org/W1908562064
- https://openalex.org/W1966394322
- https://openalex.org/W1969569801
- https://openalex.org/W1969686592
- https://openalex.org/W1972863608
- https://openalex.org/W1979080877
- https://openalex.org/W1986482900
- https://openalex.org/W1986799526
- https://openalex.org/W2003227802
- https://openalex.org/W2008282437
- https://openalex.org/W2011553235
- https://openalex.org/W2012285734
- https://openalex.org/W2016713141
- https://openalex.org/W2017699535
- https://openalex.org/W2020275611
- https://openalex.org/W2032045884
- https://openalex.org/W2032841397
- https://openalex.org/W2037284663
- https://openalex.org/W2042291896
- https://openalex.org/W2042451199
- https://openalex.org/W2043208192
- https://openalex.org/W2044935306
- https://openalex.org/W2046144222
- https://openalex.org/W2048214825
- https://openalex.org/W2057884899
- https://openalex.org/W2059953844
- https://openalex.org/W2060347174
- https://openalex.org/W2066954635
- https://openalex.org/W2071921489
- https://openalex.org/W2078355959
- https://openalex.org/W2078775934
- https://openalex.org/W2079733254
- https://openalex.org/W2081085370
- https://openalex.org/W2081275903
- https://openalex.org/W2085352255
- https://openalex.org/W2085993965
- https://openalex.org/W2089047063
- https://openalex.org/W2091788742
- https://openalex.org/W2096245011
- https://openalex.org/W2104482284
- https://openalex.org/W2105105987
- https://openalex.org/W2106576546
- https://openalex.org/W2106806321
- https://openalex.org/W2107158607
- https://openalex.org/W2109009897
- https://openalex.org/W2111973517
- https://openalex.org/W2113617378
- https://openalex.org/W2115815568
- https://openalex.org/W2116354728
- https://openalex.org/W2123377654
- https://openalex.org/W2125079066
- https://openalex.org/W2126812590
- https://openalex.org/W2128074057
- https://openalex.org/W2131848047
- https://openalex.org/W2134292511
- https://openalex.org/W2139566104
- https://openalex.org/W2140351370
- https://openalex.org/W2140442761
- https://openalex.org/W2142030561
- https://openalex.org/W2145382965
- https://openalex.org/W2147472054
- https://openalex.org/W2147526198
- https://openalex.org/W2151265156
- https://openalex.org/W2151770702
- https://openalex.org/W2156690245
- https://openalex.org/W2158842589
- https://openalex.org/W2159299078
- https://openalex.org/W2163301856
- https://openalex.org/W2171769617
- https://openalex.org/W243303449
- https://openalex.org/W2605068739
- https://openalex.org/W4229668875
- https://openalex.org/W4242729757
- https://openalex.org/W56055795
- https://openalex.org/W600519482