Published August 2, 2018 | Version v1
Publication Open

In-Silico Characterization and in-Vivo Validation of Albiziasaponin-A, Iso-Orientin, and Salvadorin Using a Rat Model of Alzheimer's Disease

Creators

  • 1. King Abdulaziz University
  • 2. University of Lahore
  • 3. Institute of Zoology
  • 4. Chinese Academy of Sciences

Description

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by dementia, excessive acetylcholinesterase (AChE) activity, formation of neurotoxic amyloid plaque, and tau protein aggregation. Based on literature survey, we have shortlisted three important target proteins (AChE, COX2, and MMP8) implicated in the pathogenesis of AD and 20 different phytocompounds for molecular docking experiments with these three target proteins. The 3D-structures of AChE, COX2, and MMP8 were predicted by homology modelling by MODELLER and the threading approach by using ITASSER. Structure evaluations were performed using ERRAT, Verify3D, and Rampage softwares. The results based on molecular docking studies confirmed that there were strong interactions of these phytocompounds with AChE, COX2, and MMP8. The top three compounds namely Albiziasaponin-A, Iso-Orientin, and Salvadorin showed least binding energy and highest binding affinity among all the scrutinized compounds. Post-docking analyses showed the following free energy change for Albiziasaponin-A, Salvadorin, and Iso-Orientin (-9.8 to -15.0 kcal/mol) as compared to FDA approved drugs (donepezil, galantamine, and rivastigmine) for AD (-6.6 to -8.2 Kcal/mol) and interact with similar amino acid residues (Pro-266, Asp-344, Trp-563, Pro-568, Tyr-103, Tyr-155, Trp-317, and Tyr-372) with the target proteins. Furthermore, we have investigated the antioxidant and anticholinesterase activity of these top three phytochemicals namely, Albiziasaponin-A, Iso-Orientin, and Salvadorin in colchicine-induced rat model of the AD. Sprague Dawley (SD) rat model of AD were developed using bilateral intracerebroventricular (ICV) injection of colchicine (15μg/rat). After the induction of AD, the rats were subjected to treatment with phytochemicals individually or in combination for three weeks. The serum samples were further analyzed for biomarkers such as 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG), 4-hydroxynonenal (4-HNE), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), cyclooxygenase-2 (COX-2), matrix metalloproteinase-8 (MMP-8), isoprostanes-2 alpha (isoP-2α) and acetylcholine esterase (AChE) using conventional Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) method. Additionally, the status of lipid peroxidation was estimated calorimetrically by measuring thiobarbituric acid reactive substances (TBARS). Here, we observed a statistically significant reduction (P<0.05) in the oxidative stress and inflammatory markers in the treatment groups receiving mono and combinational therapies using Albiziasaponin-A, Iso-Orientin, and Salvadorin as compared to colchicine alone group. Besides, the ADMET profiles of these phytocompounds were very promising and, hence, these potential

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

مرض الزهايمر (AD) هو اضطراب تنكسي عصبي يتميز بالخرف، والنشاط المفرط لإنزيم الأسيتيل كولين استراز (ACHE)، وتشكيل لويحة الأميلويد السامة للأعصاب، وتراكم بروتين تاو. استنادًا إلى مسح الأدبيات، وضعنا قائمة مختصرة بثلاثة بروتينات مستهدفة مهمة (AChE و COX2 و MMP8) متورطة في التسبب في مرض الزهايمر و 20 مركبًا نباتيًا مختلفًا لتجارب الالتحام الجزيئي مع هذه البروتينات الثلاثة المستهدفة. تم التنبؤ بالبنى ثلاثية الأبعاد لـ AChE و COX2 و MMP8 من خلال نمذجة التماثل بواسطة المنمذج ونهج الخيوط باستخدام ITASSER. تم إجراء تقييمات الهيكل باستخدام برامج ERRAT و Verify3D و Rampage. أكدت النتائج المستندة إلى دراسات الالتحام الجزيئي وجود تفاعلات قوية لهذه المركبات النباتية مع AChE و COX2 و MMP8. أظهرت المركبات الثلاثة الأولى وهي Albiziasaponin - A و Iso - Orientin و Salvadorin طاقة ربط أقل وألفة ربط أعلى بين جميع المركبات التي تم فحصها. أظهرت تحليلات ما بعد الالتحام التغير التالي في الطاقة الحرة لألبيزيابونين- أ، وسلفادورين، وإيزو- أورينتين (-9.8 إلى -15.0 سعرة حرارية/مول) مقارنة بالأدوية المعتمدة من إدارة الأغذية والعقاقير (دونيبيزيل، وجالانتامين، وريفاستيجمين) لـ AD (-6.6 إلى -8.2 سعرة حرارية/مول) والتفاعل مع بقايا الأحماض الأمينية المماثلة (Pro -266، Asp -344، Trp -563، Pro -568، Tyr -103، Tyr -155، Trp -317، و Tyr -372) مع البروتينات المستهدفة. علاوة على ذلك، قمنا بالتحقيق في نشاط مضادات الأكسدة ومضادات الكولينستراز لهذه المواد الكيميائية النباتية الثلاث الأولى وهي ألبيزيابونين- A، وإيزو- أورينتين، وسلفادورين في نموذج الفئران الذي يسببه الكولشيسين في AD. تم تطوير نموذج الفئران Sprague Dawley (SD) من AD باستخدام الحقن الثنائي داخل المخ والبطين (ICV) للكولشيسين (15 ميكروغرام/الفئران). بعد تحريض مرض الزهايمر، خضعت الفئران للعلاج بالمواد الكيميائية النباتية بشكل فردي أو مجتمعة لمدة ثلاثة أسابيع. تم تحليل عينات المصل أيضًا للعلامات الحيوية مثل 8 - hydroxydeoxyguanosine (8 - OHdG)، و 4 - hydroxynonenal (4 - HNE)، وعامل نخر الورم ألفا (TNF - α)، و cyclooxygenase -2 (COX -2)، و metalloproteinase -8 (MMP -8)، و isoprostanes -2 alpha (isoP -2 α) و acetylcholine esterase (AChE) باستخدام طريقة الفحص المناعي التقليدي المرتبط بالإنزيم (ELISA). بالإضافة إلى ذلك، تم تقدير حالة بيروكسيد الدهون بشكل مسعر عن طريق قياس المواد المتفاعلة مع حمض الثيوباربيتوريك (TBARS). هنا، لاحظنا انخفاضًا ذا دلالة إحصائية (P<0.05) في الإجهاد التأكسدي والعلامات الالتهابية في مجموعات العلاج التي تتلقى علاجات أحادية وتوليفية باستخدام ألبيزياسابونين- A، وإيزو- أورينتين، وسلفادورين مقارنة بمجموعة الكولشيسين وحدها. إلى جانب ذلك، كانت ملامح ADMET لهذه المركبات النباتية واعدة للغاية، وبالتالي، فإن هذه الإمكانات

Translated Description (French)

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par la démence, l'activité excessive de l'acétylcholinestérase (AChE), la formation d'une plaque amyloïde neurotoxique et l'agrégation des protéines tau. Sur la base d'une étude documentaire, nous avons sélectionné trois protéines cibles importantes (AChE, COX2 et MMP8) impliquées dans la pathogenèse de la MA et 20 phytocomposés différents pour des expériences d'amarrage moléculaire avec ces trois protéines cibles. Les structures 3D d'AChE, COX2 et MMP8 ont été prédites par la modélisation d'homologie par le MODÉLISATEUR et l'approche par filetage en utilisant ITASSER. Les évaluations de la structure ont été effectuées à l'aide des logiciels ERRAT, Verify3D et Rampage. Les résultats basés sur des études d'amarrage moléculaire ont confirmé qu'il y avait de fortes interactions de ces phytocomposés avec AChE, COX2 et MMP8. Les trois principaux composés, à savoir l'albiziasaponine-A, l'iso-orientine et la salvadorine, ont montré le moins d'énergie de liaison et la plus forte affinité de liaison parmi tous les composés examinés. Les analyses post-accouchement ont montré le changement d'énergie libre suivant pour l'Albiziasaponine-A, la Salvadorine et l'Iso-Orientine (-9,8 à -15,0 kcal/mol) par rapport aux médicaments approuvés par la FDA (donépézil, galantamine et rivastigmine) pour la MA (-6,6 à -8,2 Kcal/mol) et interagissent avec des résidus d'acides aminés similaires (Pro-266, Asp-344, Trp-563, Pro-568, Tyr-103, Tyr-155, Trp-317 et Tyr-372) avec les protéines cibles. De plus, nous avons étudié l'activité antioxydante et anticholinestérase de ces trois principaux composés phytochimiques, à savoir l'albiziasaponine-A, l'iso-orientine et la salvadorine dans le modèle de la MA chez le rat induit par la colchicine. Le modèle de la MA chez le rat Sprague Dawley (SD) a été développé à l'aide d'une injection intracérébroventriculaire bilatérale (ICV) de colchicine (15 μg/rat). Après l'induction de la MA, les rats ont été soumis à un traitement avec des produits phytochimiques individuellement ou en combinaison pendant trois semaines. Les échantillons de sérum ont ensuite été analysés pour des biomarqueurs tels que la 8-hydroxydésoxyguanosine (8-OHdG), le 4-hydroxynonénal (4-HNE), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), la cyclooxygénase-2 (COX-2), la métalloprotéinase matricielle-8 (MMP-8), les isoprostanes-2 alpha (isoP-2α) et l'acétylcholine estérase (AChE) en utilisant la méthode conventionnelle ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). De plus, l'état de la peroxydation lipidique a été estimé par calorimétrie en mesurant les substances réactives à l'acide thiobarbiturique (TBARS). Ici, nous avons observé une réduction statistiquement significative (P<0,05) du stress oxydatif et des marqueurs inflammatoires dans les groupes de traitement recevant des thérapies mono et combinatoires utilisant l'Albiziasaponine-A, l'Iso-Orientine et la Salvadorine par rapport au groupe colchicine seule. En outre, les profils ADMET de ces phytocomposés étaient très prometteurs et, par conséquent, ces potentiels

Translated Description (Spanish)

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por demencia, actividad excesiva de acetilcolinesterasa (AChE), formación de placa amiloide neurotóxica y agregación de proteína tau. Con base en la encuesta bibliográfica, hemos preseleccionado tres proteínas diana importantes (AChE, COX2 y MMP8) implicadas en la patogénesis de la EA y 20 fitocompuestos diferentes para experimentos de acoplamiento molecular con estas tres proteínas diana. Las estructuras 3D de AChE, COX2 y MMP8 se predijeron mediante modelado de homología por MODELADOR y el enfoque de enhebrado mediante el uso de ITASSER. Las evaluaciones de la estructura se realizaron utilizando los softwares ERRAT, Verify3D y Rampage. Los resultados basados en estudios de acoplamiento molecular confirmaron que hubo fuertes interacciones de estos fitocompuestos con AChE, COX2 y MMP8. Los tres compuestos principales, a saber, Albiziasaponina-A, Iso-Orientina y Salvadorina, mostraron la menor energía de unión y la mayor afinidad de unión entre todos los compuestos examinados. Los análisis posteriores al acoplamiento mostraron el siguiente cambio de energía libre para Albiziasaponina-A, Salvadorina e Iso-Orientina (-9.8 a -15.0 kcal/mol) en comparación con los fármacos aprobados por la FDA (donepezilo, galantamina y rivastigmina) para AD (-6.6 a -8.2 Kcal/mol) e interactúan con residuos de aminoácidos similares (Pro-266, Asp-344, Trp-563, Pro-568, Tyr-103, Tyr-155, Trp-317 y Tyr-372) con las proteínas diana. Además, hemos investigado la actividad antioxidante y anticolinesterasa de estos tres fitoquímicos principales, a saber, Albiziasaponina-A, Iso-Orientina y Salvadorina en el modelo de rata inducida por colchicina de la EA. El modelo de rata Sprague Dawley (SD) de EA se desarrolló utilizando inyección intracerebroventricular bilateral (ICV) de colchicina (15 μg/rata). Después de la inducción de la EA, las ratas se sometieron a tratamiento con fitoquímicos individualmente o en combinación durante tres semanas. Las muestras de suero se analizaron adicionalmente para biomarcadores tales como 8-hidroxidesoxiguanosina (8-OHdG), 4-hidroxinonenal (4-HNE), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), ciclooxigenasa-2 (COX-2), metaloproteinasa de matriz-8 (MMP-8), isoprostanos-2 alfa (isoP-2α) y acetilcolinesterasa (AChE) utilizando el método convencional de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Además, el estado de la peroxidación lipídica se estimó calorimétricamente midiendo las sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS). Aquí, observamos una reducción estadísticamente significativa (P<0.05) en el estrés oxidativo y los marcadores inflamatorios en los grupos de tratamiento que recibieron terapias mono y combinatorias con Albiziasaponina-A, Iso-Orientina y Salvadorina en comparación con el grupo de colchicina sola. Además, los perfiles ADMET de estos fitocompuestos eran muy prometedores y, por lo tanto, estos potenciales

Files

pdf.pdf

Files (2.8 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:1aa5dee142d5e176aff75dad75cab02b
2.8 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
التوصيف داخل السيليكو والتحقق داخل الجسم الحي من ألبيزياسابونين- أ وإيزو- أورينتين وسلفادورين باستخدام نموذج الجرذ لمرض الزهايمر
Translated title (French)
Caractérisation in silico et validation in vivo de l'albiziasaponine-A, de l'iso-orientine et de la salvadorine à l'aide d'un modèle de rat de la maladie d'Alzheimer
Translated title (Spanish)
Caracterización in silico y validación in vivo de albiziasaponina A, isoorientina y salvadoreña utilizando un modelo de rata de la enfermedad de Alzheimer

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2887951118
DOI
10.3389/fphar.2018.00730

Is supplement to
https://openalex.org/W4233796751 (Other)
https://openalex.org/W4206846572 (Other)
https://openalex.org/W38098989 (Other)
https://openalex.org/W2356844847 (Other)
https://openalex.org/W2081638043 (Other)
https://openalex.org/W2073493866 (Other)
https://openalex.org/W1994365112 (Other)
https://openalex.org/W1979260280 (Other)
https://openalex.org/W1977647036 (Other)
https://openalex.org/W1967518376 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Pakistan

References

  • https://openalex.org/W1533371356
  • https://openalex.org/W1595347157
  • https://openalex.org/W1601495365
  • https://openalex.org/W181891797
  • https://openalex.org/W195064984
  • https://openalex.org/W1973973233
  • https://openalex.org/W1974763524
  • https://openalex.org/W1983310681
  • https://openalex.org/W1986145806
  • https://openalex.org/W1989228404
  • https://openalex.org/W2005010996
  • https://openalex.org/W2005619064
  • https://openalex.org/W2006164982
  • https://openalex.org/W2011429665
  • https://openalex.org/W2013654121
  • https://openalex.org/W2014858249
  • https://openalex.org/W2018894845
  • https://openalex.org/W2028098607
  • https://openalex.org/W2043383967
  • https://openalex.org/W2055043387
  • https://openalex.org/W2058161128
  • https://openalex.org/W2059765245
  • https://openalex.org/W2065577268
  • https://openalex.org/W2071068165
  • https://openalex.org/W2074986801
  • https://openalex.org/W2077776336
  • https://openalex.org/W2087428438
  • https://openalex.org/W2090649877
  • https://openalex.org/W2101363734
  • https://openalex.org/W2102993309
  • https://openalex.org/W2106612397
  • https://openalex.org/W2110495164
  • https://openalex.org/W2111963393
  • https://openalex.org/W2112006614
  • https://openalex.org/W2129497119
  • https://openalex.org/W2129972383
  • https://openalex.org/W2133488570
  • https://openalex.org/W2134967712
  • https://openalex.org/W2136484866
  • https://openalex.org/W2140538197
  • https://openalex.org/W2146413828
  • https://openalex.org/W2148080316
  • https://openalex.org/W2151897739
  • https://openalex.org/W2155201844
  • https://openalex.org/W2233474005
  • https://openalex.org/W2255114932
  • https://openalex.org/W2278695220
  • https://openalex.org/W2296930440
  • https://openalex.org/W2346977512
  • https://openalex.org/W2374804331
  • https://openalex.org/W2400549508
  • https://openalex.org/W2619752178
  • https://openalex.org/W2623932995
  • https://openalex.org/W2626873336
  • https://openalex.org/W2755558750
  • https://openalex.org/W2764020870
  • https://openalex.org/W2796468290
  • https://openalex.org/W83287639