Published March 15, 2012
| Version v1
Publication
Open
HMOX1 Gene Promoter Alleles and High HO-1 Levels Are Associated with Severe Malaria in Gambian Children
Creators
-
Michael Walther1, 2, 3
- Adam De Caul1
- Peter Aka1
- Madi Njie1
-
Alfred Amambua‐Ngwa1
- Brigitte Walther1
- Irene M. Predazzi4
- Aubrey Cunnington1, 5
-
Susanne Deininger1
-
Ebako Ndip Takem1
- Augustine O Ebonyi1
-
Sebastian Weis6
-
Robert Walton1, 7
-
Sarah Rowland‐Jones1, 8
-
Giorgio Sirugo9
-
Scott M. Williams4
-
David J. Conway1, 5
- 1. MRC Unit the Gambia
- 2. National Institute of Allergy and Infectious Diseases
- 3. National Institutes of Health
- 4. Center for Human Genetics
- 5. London School of Hygiene & Tropical Medicine
- 6. Leipzig University
- 7. Queen Mary University of London
- 8. John Radcliffe Hospital
- 9. Ospedale San Pietro Fatebenefratelli
Description
Heme oxygenase 1 (HO-1) is an essential enzyme induced by heme and multiple stimuli associated with critical illness. In humans, polymorphisms in the HMOX1 gene promoter may influence the magnitude of HO-1 expression. In many diseases including murine malaria, HO-1 induction produces protective anti-inflammatory effects, but observations from patients suggest these may be limited to a narrow range of HO-1 induction, prompting us to investigate the role of HO-1 in malaria infection. In 307 Gambian children with either severe or uncomplicated P. falciparum malaria, we characterized the associations of HMOX1 promoter polymorphisms, HMOX1 mRNA inducibility, HO-1 protein levels in leucocytes (flow cytometry), and plasma (ELISA) with disease severity. The (GT)(n) repeat polymorphism in the HMOX1 promoter was associated with HMOX1 mRNA expression in white blood cells in vitro, and with severe disease and death, while high HO-1 levels were associated with severe disease. Neutrophils were the main HO-1-expressing cells in peripheral blood, and HMOX1 mRNA expression was upregulated by heme-moieties of lysed erythrocytes. We provide mechanistic evidence that induction of HMOX1 expression in neutrophils potentiates the respiratory burst, and propose this may be part of the causal pathway explaining the association between short (GT)(n) repeats and increased disease severity in malaria and other critical illnesses. Our findings suggest a genetic predisposition to higher levels of HO-1 is associated with severe illness, and enhances the neutrophil burst leading to oxidative damage of endothelial cells. These add important information to the discussion about possible therapeutic manipulation of HO-1 in critically ill patients.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
الهيم أوكسيجيناز 1 (HO -1) هو إنزيم أساسي يسببه الهيم والمحفزات المتعددة المرتبطة بالأمراض الحرجة. في البشر، قد يؤثر تعدد الأشكال في محفز الجين HMOX1 على حجم تعبير HO -1. في العديد من الأمراض بما في ذلك ملاريا الفئران، ينتج تحريض HO -1 تأثيرات وقائية مضادة للالتهابات، لكن الملاحظات من المرضى تشير إلى أنها قد تقتصر على نطاق ضيق من تحريض HO -1، مما يدفعنا إلى التحقيق في دور HO -1 في عدوى الملاريا. في 307 من الأطفال الغامبيين المصابين بالملاريا المنجلية الحادة أو غير المعقدة، قمنا بتمييز ارتباطات تعدد أشكال محفز HMOX1، وقابلية تحريض HMOX1 mRNA، ومستويات بروتين HO -1 في الكريات البيض (قياس التدفق الخلوي)، والبلازما (ELISA) مع شدة المرض. ارتبط تعدد الأشكال المتكرر في مروج HMOX1 بتعبير HMOX1 mRNA في خلايا الدم البيضاء في المختبر، ومع المرض الشديد والوفاة، في حين ارتبطت مستويات HO -1 المرتفعة بالمرض الشديد. كانت العدلات هي الخلايا الرئيسية المعبرة عن HO -1 في الدم المحيطي، وتم تنظيم تعبير الحمض النووي الريبوزي المرسال HMOX1 من قبل مجموعات الهيم من كريات الدم الحمراء المحللة. نقدم أدلة ميكانيكية على أن تحريض تعبير HMOX1 في العدلات يعزز انفجار الجهاز التنفسي، ونقترح أن هذا قد يكون جزءًا من المسار السببي الذي يشرح الارتباط بين التكرارات القصيرة (GT)(n) وزيادة شدة المرض في الملاريا والأمراض الحرجة الأخرى. تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن الاستعداد الوراثي لمستويات أعلى من HO -1 يرتبط بمرض شديد، ويعزز انفجار العدلات مما يؤدي إلى تلف مؤكسد للخلايا البطانية. تضيف هذه المعلومات الهامة إلى المناقشة حول التلاعب العلاجي المحتمل لـ HO -1 في المرضى ذوي الحالات الحرجة.Translated Description (French)
L'hème oxygénase 1 (HO-1) est une enzyme essentielle induite par l'hème et les multiples stimuli associés à une maladie grave. Chez l'homme, les polymorphismes du promoteur du gène HMOX1 peuvent influencer l'ampleur de l'expression de HO-1. Dans de nombreuses maladies, y compris le paludisme murin, l'induction de HO-1 produit des effets anti-inflammatoires protecteurs, mais les observations des patients suggèrent que ceux-ci peuvent être limités à une gamme étroite d'induction de HO-1, ce qui nous incite à étudier le rôle de HO-1 dans l'infection palustre. Chez 307 enfants gambiens atteints de paludisme à P. falciparum grave ou non compliqué, nous avons caractérisé les associations des polymorphismes du promoteur HMOX1, de l'inductibilité de l'ARNm HMOX1, des niveaux de protéine HO-1 dans les leucocytes (cytométrie de flux) et du plasma (ELISA) avec la gravité de la maladie. Le polymorphisme de répétition (GT)(n) dans le promoteur HMOX1 a été associé à l'expression de l'ARNm HMOX1 dans les globules blancs in vitro, ainsi qu'à une maladie grave et à la mort, tandis que des taux élevés de HO-1 ont été associés à une maladie grave. Les neutrophiles étaient les principales cellules exprimant HO-1 dans le sang périphérique, et l'expression de l'ARNm HMOX1 était régulée à la hausse par les voies hémiques des érythrocytes lysés. Nous fournissons des preuves mécanistes que l'induction de l'expression de HMOX1 chez les neutrophiles potentialise l'éclatement respiratoire, et proposons que cela puisse faire partie de la voie de causalité expliquant l'association entre les répétitions courtes (GT)(n) et la gravité accrue de la maladie dans le paludisme et d'autres maladies graves. Nos résultats suggèrent qu'une prédisposition génétique à des niveaux plus élevés de HO-1 est associée à une maladie grave et améliore l'éclatement des neutrophiles conduisant à des dommages oxydatifs des cellules endothéliales. Ceux-ci ajoutent des informations importantes à la discussion sur la manipulation thérapeutique possible de HO-1 chez les patients gravement malades.Translated Description (Spanish)
La hemo oxigenasa 1 (HO-1) es una enzima esencial inducida por hemo y múltiples estímulos asociados con enfermedades críticas. En humanos, los polimorfismos en el promotor del gen HMOX1 pueden influir en la magnitud de la expresión de HO-1. En muchas enfermedades, incluida la malaria murina, la inducción de HO-1 produce efectos antiinflamatorios protectores, pero los pacientes sugieren que estos pueden estar limitados a un rango estrecho de inducción de HO-1, lo que nos lleva a investigar el papel de HO-1 en la infección por malaria. En 307 niños gambianos con malaria por P. falciparum grave o no complicada, caracterizamos las asociaciones de polimorfismos del promotor HMOX1, inducibilidad de ARNm de HMOX1, niveles de proteína HO-1 en leucocitos (citometría de flujo) y plasma (ELISA) con la gravedad de la enfermedad. El polimorfismo de repetición (GT)(n) en el promotor HMOX1 se asoció con la expresión de ARNm de HMOX1 en glóbulos blancos in vitro, y con enfermedad grave y muerte, mientras que los niveles altos de HO-1 se asociaron con enfermedad grave. Los neutrófilos fueron las principales células que expresan HO-1 en la sangre periférica, y la expresión del ARNm de HMOX1 fue regulada positivamente por los restos hemo de los eritrocitos lisados. Proporcionamos evidencia mecanicista de que la inducción de la expresión de HMOX1 en neutrófilos potencia el estallido respiratorio, y proponemos que esto puede ser parte de la vía causal que explica la asociación entre las repeticiones cortas (GT)(n) y el aumento de la gravedad de la enfermedad en la malaria y otras enfermedades críticas. Nuestros hallazgos sugieren que una predisposición genética a niveles más altos de HO-1 se asocia con una enfermedad grave y aumenta el estallido de neutrófilos que conduce al daño oxidativo de las células endoteliales. Estos añaden información importante a la discusión sobre la posible manipulación terapéutica de HO-1 en pacientes críticos.Files
journal.ppat.1002579&type=printable.pdf
Files
(954.2 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:68a9487654673ad0afec168a345fc315
|
954.2 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- ترتبط أليلات مروج الجينات HMOX1 ومستويات HO -1 العالية بالملاريا الحادة لدى الأطفال الغامبيين
- Translated title (French)
- Les allèles promoteurs du gène HMOX1 et les taux élevés de HO-1 sont associés à un paludisme grave chez les enfants gambiens
- Translated title (Spanish)
- Los alelos del promotor del gen HMOX1 y los niveles altos de HO-1 están asociados con la malaria grave en niños gambianos
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2128312300
- DOI
- 10.1371/journal.ppat.1002579
References
- https://openalex.org/W1460601749
- https://openalex.org/W1482066605
- https://openalex.org/W1531497588
- https://openalex.org/W1589411629
- https://openalex.org/W1655162787
- https://openalex.org/W1656167931
- https://openalex.org/W176468989
- https://openalex.org/W1829187584
- https://openalex.org/W1870494617
- https://openalex.org/W1961124883
- https://openalex.org/W1970058323
- https://openalex.org/W1972397579
- https://openalex.org/W1980685905
- https://openalex.org/W1982370340
- https://openalex.org/W1982669384
- https://openalex.org/W1983646126
- https://openalex.org/W1985869525
- https://openalex.org/W1990756467
- https://openalex.org/W1991796759
- https://openalex.org/W1993166724
- https://openalex.org/W1994498777
- https://openalex.org/W1996001125
- https://openalex.org/W1997476591
- https://openalex.org/W2001230995
- https://openalex.org/W2001382332
- https://openalex.org/W2002448880
- https://openalex.org/W2003040070
- https://openalex.org/W2003248266
- https://openalex.org/W2005904261
- https://openalex.org/W2006509079
- https://openalex.org/W2006564336
- https://openalex.org/W2012758550
- https://openalex.org/W2014941431
- https://openalex.org/W2018791937
- https://openalex.org/W2019817064
- https://openalex.org/W2020294980
- https://openalex.org/W2020941408
- https://openalex.org/W2021650047
- https://openalex.org/W2023750774
- https://openalex.org/W2026541228
- https://openalex.org/W2028778467
- https://openalex.org/W2032159980
- https://openalex.org/W2035559219
- https://openalex.org/W2037999573
- https://openalex.org/W2039227742
- https://openalex.org/W2040583506
- https://openalex.org/W2042406545
- https://openalex.org/W2052375148
- https://openalex.org/W2055085510
- https://openalex.org/W2055655700
- https://openalex.org/W2056259104
- https://openalex.org/W2056905161
- https://openalex.org/W2057521144
- https://openalex.org/W2058505378
- https://openalex.org/W2061754921
- https://openalex.org/W2061778017
- https://openalex.org/W2064464988
- https://openalex.org/W2065284764
- https://openalex.org/W2069471046
- https://openalex.org/W2080978274
- https://openalex.org/W2082969427
- https://openalex.org/W2087393151
- https://openalex.org/W2090680514
- https://openalex.org/W2092404417
- https://openalex.org/W2093216413
- https://openalex.org/W2094951825
- https://openalex.org/W2098534163
- https://openalex.org/W2099811024
- https://openalex.org/W2102446851
- https://openalex.org/W2104731110
- https://openalex.org/W2105136979
- https://openalex.org/W2108555819
- https://openalex.org/W2110065044
- https://openalex.org/W2114638024
- https://openalex.org/W2120505405
- https://openalex.org/W2128609534
- https://openalex.org/W2131407151
- https://openalex.org/W2135917418
- https://openalex.org/W2139032091
- https://openalex.org/W2145005876
- https://openalex.org/W2148278340
- https://openalex.org/W2151815632
- https://openalex.org/W2156049957
- https://openalex.org/W2158040122
- https://openalex.org/W2162093925
- https://openalex.org/W2162224837
- https://openalex.org/W2163875812
- https://openalex.org/W2165941857
- https://openalex.org/W2169161738
- https://openalex.org/W2171777347
- https://openalex.org/W2171898271
- https://openalex.org/W2174146587
- https://openalex.org/W2187051082
- https://openalex.org/W2227755188
- https://openalex.org/W2275772309
- https://openalex.org/W2289616369
- https://openalex.org/W2322213143
- https://openalex.org/W2412689128
- https://openalex.org/W3021514809
- https://openalex.org/W347674875
- https://openalex.org/W4231311503
- https://openalex.org/W4241552413
- https://openalex.org/W4300875451