Published October 13, 2023
| Version v1
Publication
Open
Targeting PARP1 actives cGAS-STING signaling pathway to promote tumor cells apoptosis and reshape tumor immune microenvironment in non-small cell lung cancer
- 1. Tongji Hospital
- 2. University of Science and Technology
Description
Abstract Lung adenocarcinoma (LUAD) is the most common pathological subtype of non-small cell lung cancer. Although the application of immune checkpoint inhibitors has greatly improved the therapy of solid tumors, treatment of lots of patients with lung adenocarcinoma is still not satisfactory. For most diseases with low immunogenicity, it's urgent to seek for new combination treatment strategies. Platinum is a widely used DNA damage agent. PARP inhibitors are more effective for tumors with defects in DNA damage and repair. In the context of inhibition of PARP1, tumor cells are easier to form more immunogenic tumor antigen libraries and increase immunogenicity. Nonetheless, the efficacy of PARP inhibitors, combined with platinum and immune checkpoint inhibitors is still undefined. In this research, we have demonstrated that inhibiting PARP1 activated cGAS-STING pathway to up-regulate PD-L1 expression in lung adenocarcinoma cells by real-time quantitative PCR and immunoblotting. Then, we constructed a LLC tumor model to verify that PARP inhibitors, combined with platinum and immune checkpoint inhibitors could change the lymphocyte infiltration in tumor microenvironment, increase the proportion of CD8+T cells and activated DC cells, and enhance anti-tumor immunity. To sum up, we confirmed that PARP inhibitors combined with platinum can enhance the immune checkpoint effect by activating cGAS-STING pathway, further increase the infiltration of CD8 + T and DC cells and reshape tumor immune microenvironment. Therefore, this research provides a novel strategy for the treatment of lung adenocarcinoma patients with poor prognosis.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
سرطان الرئة التجريدي (LUAD) هو النوع الفرعي المرضي الأكثر شيوعًا لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. على الرغم من أن استخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية قد أدى إلى تحسن كبير في علاج الأورام الصلبة، إلا أن علاج الكثير من المرضى الذين يعانون من سرطان غدي في الرئة لا يزال غير مرضٍ. بالنسبة لمعظم الأمراض ذات المناعة المنخفضة، من الملح البحث عن استراتيجيات علاج مركبة جديدة. البلاتين هو عامل تلف الحمض النووي المستخدم على نطاق واسع. مثبطات PARP أكثر فعالية للأورام التي بها عيوب في تلف الحمض النووي وإصلاحه. في سياق تثبيط PARP1، تكون الخلايا السرطانية أسهل لتشكيل المزيد من مكتبات مستضد الورم المناعي وزيادة المناعة. ومع ذلك، لا تزال فعالية مثبطات PARP، جنبًا إلى جنب مع مثبطات البلاتين ونقاط التفتيش المناعية غير محددة. في هذا البحث، أثبتنا أن تثبيط مسار CGAS - STING المنشط PARP1 لزيادة تنظيم تعبير PD - L1 في خلايا السرطان الغدي الرئوي عن طريق تفاعل البوليميراز المتسلسل الكمي في الوقت الفعلي والتخثر المناعي. بعد ذلك، قمنا ببناء نموذج ورم ذي مسؤولية محدودة للتحقق من أن مثبطات PARP، جنبًا إلى جنب مع مثبطات البلاتين ونقاط التفتيش المناعية يمكن أن تغير تسلل الخلايا الليمفاوية في البيئة الدقيقة للورم، وزيادة نسبة الخلايا التائية CD8 + وتنشيط خلايا DC، وتعزيز المناعة المضادة للورم. باختصار، أكدنا أن مثبطات PARP جنبًا إلى جنب مع البلاتين يمكن أن تعزز تأثير نقطة التفتيش المناعية من خلال تنشيط مسار cGAS - STING، وزيادة تسلل خلايا CD8 + T و DC وإعادة تشكيل البيئة الدقيقة المناعية للورم. لذلك، يوفر هذا البحث استراتيجية جديدة لعلاج مرضى السرطان الغدي الرئوي الذين يعانون من سوء التشخيص.Translated Description (French)
Résumé L'adénocarcinome du poumon (LUAD) est le sous-type pathologique le plus courant du cancer du poumon non à petites cellules. Bien que l'application d'inhibiteurs du point de contrôle immunitaire ait grandement amélioré le traitement des tumeurs solides, le traitement de nombreux patients atteints d'adénocarcinome du poumon n'est toujours pas satisfaisant. Pour la plupart des maladies à faible immunogénicité, il est urgent de rechercher de nouvelles stratégies de traitement combinatoire. Le platine est un agent de dommages à l'ADN largement utilisé. Les inhibiteurs de PARP sont plus efficaces pour les tumeurs présentant des défauts de lésion et de réparation de l'ADN. Dans le contexte de l'inhibition de PARP1, les cellules tumorales sont plus faciles à former des bibliothèques d'antigènes tumoraux plus immunogènes et augmentent l'immunogénicité. Néanmoins, l'efficacité des inhibiteurs de la PARP, associés aux inhibiteurs du platine et du point de contrôle immunitaire, n'est toujours pas définie. Dans cette recherche, nous avons démontré que l'inhibition de la voie PARP1 active le cGAS-STING pour réguler à la hausse l'expression de PD-L1 dans les cellules d'adénocarcinome pulmonaire par PCR quantitative en temps réel et immunoblotting. Ensuite, nous avons construit un modèle tumoral LLC pour vérifier que les inhibiteurs de PARP, combinés à des inhibiteurs de platine et de points de contrôle immunitaires, pouvaient modifier l'infiltration lymphocytaire dans le microenvironnement tumoral, augmenter la proportion de cellules T CD8+ et de cellules DC activées, et renforcer l'immunité anti-tumorale. En résumé, nous avons confirmé que les inhibiteurs de PARP combinés au platine peuvent améliorer l'effet du point de contrôle immunitaire en activant la voie cGAS-STING, augmenter davantage l'infiltration des cellules T et DC CD8 + et remodeler le microenvironnement immunitaire tumoral. Par conséquent, cette recherche fournit une nouvelle stratégie pour le traitement des patients atteints d'adénocarcinome du poumon avec un mauvais pronostic.Translated Description (Spanish)
Resumen El adenocarcinoma de pulmón (LUAD) es el subtipo patológico más común de cáncer de pulmón de células no pequeñas. Aunque la aplicación de inhibidores de puntos de control inmunitario ha mejorado en gran medida la terapia de tumores sólidos, el tratamiento de muchos pacientes con adenocarcinoma de pulmón aún no es satisfactorio. Para la mayoría de las enfermedades con baja inmunogenicidad, es urgente buscar nuevas estrategias de tratamiento combinado. El platino es un agente ampliamente utilizado para dañar el ADN. Los inhibidores de PARP son más eficaces para los tumores con defectos en el daño y la reparación del ADN. En el contexto de la inhibición de PARP1, las células tumorales son más fáciles de formar más bibliotecas de antígenos tumorales inmunogénicos y aumentar la inmunogenicidad. No obstante, la eficacia de los inhibidores de PARP, combinados con platino e inhibidores de puntos de control inmunitario aún no está definida. En esta investigación, hemos demostrado que la inhibición de la vía cGAS-STING activada por PARP1 regula positivamente la expresión de PD-L1 en células de adenocarcinoma de pulmón mediante PCR cuantitativa en tiempo real e inmunotransferencia. Luego, construimos un modelo de tumor LLC para verificar que los inhibidores de PARP, combinados con platino e inhibidores de puntos de control inmunitario, podrían cambiar la infiltración de linfocitos en el microambiente tumoral, aumentar la proporción de células T CD8+ y células DC activadas, y mejorar la inmunidad antitumoral. En resumen, confirmamos que los inhibidores de PARP combinados con platino pueden mejorar el efecto del punto de control inmunitario mediante la activación de la vía cGAS-STING, aumentar aún más la infiltración de células T y DC CD8 + y remodelar el microambiente inmunitario del tumor. Por lo tanto, esta investigación proporciona una nueva estrategia para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma de pulmón con mal pronóstico.Files
latest.pdf.pdf
Files
(896.9 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:6533d9d7e86eb78f7b5145c5e77bd959
|
896.9 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- استهداف فعاليات PARP1 مسار إشارات cGAS - STING لتعزيز موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية وإعادة تشكيل البيئة الدقيقة المناعية للورم في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة
- Translated title (French)
- Cibler la voie de signalisation PARP1 active cGAS-STING pour promouvoir l'apoptose des cellules tumorales et remodeler le microenvironnement immunitaire tumoral dans le cancer du poumon non à petites cellules
- Translated title (Spanish)
- Dirigirse a PARP1 activa la vía de señalización de cGAS-STING para promover la apoptosis de las células tumorales y remodelar el microambiente inmune tumoral en el cáncer de pulmón de células no pequeñas
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4387608535
- DOI
- 10.21203/rs.3.rs-3426005/v1
References
- https://openalex.org/W2082347539
- https://openalex.org/W2098681754
- https://openalex.org/W2163294504
- https://openalex.org/W2465142962
- https://openalex.org/W2466033276
- https://openalex.org/W2539944286
- https://openalex.org/W2587333476
- https://openalex.org/W2589499669
- https://openalex.org/W2784371446
- https://openalex.org/W2796582438
- https://openalex.org/W2800160190
- https://openalex.org/W2895036167
- https://openalex.org/W2902025537
- https://openalex.org/W2908418801
- https://openalex.org/W2911921008
- https://openalex.org/W2915645504
- https://openalex.org/W2942987360
- https://openalex.org/W2964471257
- https://openalex.org/W2967520916
- https://openalex.org/W2979501499
- https://openalex.org/W2995643185
- https://openalex.org/W2999417355
- https://openalex.org/W2999995623
- https://openalex.org/W3016983055
- https://openalex.org/W3025130660
- https://openalex.org/W3035853607
- https://openalex.org/W3036927511
- https://openalex.org/W3082221098
- https://openalex.org/W3104828024
- https://openalex.org/W3117058342
- https://openalex.org/W3134914296
- https://openalex.org/W3153079214
- https://openalex.org/W4205100023
- https://openalex.org/W4210853074
- https://openalex.org/W4236289131
- https://openalex.org/W4289260736
- https://openalex.org/W4295079305