Published February 7, 2020
| Version v1
Publication
Open
Myostatin inhibition in combination with antisense oligonucleotide therapy improves outcomes in spinal muscular atrophy
Creators
- 1. Great Ormond Street Hospital
- 2. University College London
- 3. Royal Holloway University of London
- 4. King Chulalongkorn Memorial Hospital
- 5. Chulalongkorn University
- 6. Beijing Advanced Sciences and Innovation Center
- 7. Beihang University
Description
Abstract Background Spinal muscular atrophy (SMA) is caused by genetic defects in the survival motor neuron 1 ( SMN1 ) gene that lead to SMN deficiency. Different SMN‐restoring therapies substantially prolong survival and function in transgenic mice of SMA. However, these therapies do not entirely prevent muscle atrophy and restore function completely. To further improve the outcome, we explored the potential of a combinatorial therapy by modulating SMN production and muscle‐enhancing approach as a novel therapeutic strategy for SMA. Methods The experiments were performed in a mouse model of severe SMA. A previously reported 25‐mer morpholino antisense oligomer PMO25 was used to restore SMN expression. The adeno‐associated virus‐mediated expression of myostatin propeptide was used to block the myostatin pathway. Newborn SMA mice were treated with a single subcutaneous injection of 40 μg/g (therapeutic dose) or 10 μg/g (low‐dose) PMO25 on its own or together with systemic delivery of a single dose of adeno‐associated virus‐mediated expression of myostatin propeptide. The multiple effects of myostatin inhibition on survival, skeletal muscle phenotype, motor function, neuromuscular junction maturation, and proprioceptive afferences were evaluated. Results We show that myostatin inhibition acts synergistically with SMN‐restoring antisense therapy in SMA mice treated with the higher therapeutic dose PMO25 (40 μg/g), by increasing not only body weight (21% increase in male mice at Day 40), muscle mass (38% increase), and fibre size (35% increase in tibialis anterior muscle in 3 month female SMA mice), but also motor function and physical performance as measured in hanging wire test (two‐fold increase in time score) and treadmill exercise test (two‐fold increase in running distance). In SMA mice treated with low‐dose PMO25 (10 μg/g), the early application of myostatin inhibition prolongs survival (40% increase), improves neuromuscular junction maturation (50% increase) and innervation (30% increase), and increases both the size of sensory neurons in dorsal root ganglia (60% increase) and the preservation of proprioceptive synapses in the spinal cord (30% increase). Conclusions These data suggest that myostatin inhibition, in addition to the well‐known effect on muscle mass, can also positively influence the sensory neural circuits that may enhance motor neurons function. While the availability of the antisense drug Spinraza for SMA and other SMN‐enhancing therapies has provided unprecedented improvement in SMA patients, there are still unmet needs in these patients. Our study provides further rationale for considering myostatin inhibitors as a therapeutic intervention in SMA patients, in combination with SMN‐restoring drugs.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
خلفية مجردة الضمور العضلي الشوكي (SMA) ناتج عن عيوب وراثية في جين الخلايا العصبية الحركية للبقاء على قيد الحياة 1 (SMN1) الذي يؤدي إلى نقص SMN. العلاجات المختلفة لاستعادة SMN تطيل بشكل كبير من البقاء على قيد الحياة والوظيفة في الفئران المعدلة وراثيا من SMA. ومع ذلك، فإن هذه العلاجات لا تمنع ضمور العضلات تمامًا وتستعيد وظيفتها تمامًا. لزيادة تحسين النتيجة، استكشفنا إمكانات العلاج التوافقي من خلال تعديل إنتاج SMN ونهج تعزيز العضلات كاستراتيجية علاجية جديدة لـ SMA. الأساليب تم إجراء التجارب في نموذج فأر من SMA الشديد. تم استخدام أوليغومر مورفولينو مضاد للإحساس PMO25 تم الإبلاغ عنه سابقًا لاستعادة تعبير SMN. تم استخدام التعبير المرتبط بالفيروس الغدي لبروببتيد الميوستاتين لسد مسار الميوستاتين. عولجت فئران SMA حديثي الولادة بحقنة واحدة تحت الجلد من 40 ميكروغرام/غرام (جرعة علاجية) أو 10 ميكروغرام/غرام (جرعة منخفضة) PMO25 من تلقاء نفسها أو مع التسليم الجهازي لجرعة واحدة من التعبير الغديالمرتبط بالفيروس عن بروببتيد الميوستاتين. تم تقييم التأثيرات المتعددة لتثبيط الميوستاتين على البقاء على قيد الحياة، والنمط الظاهري للعضلات الهيكلية، والوظيفة الحركية، ونضج الموصل العصبي العضلي، والتأكيدات الحسسية. النتائج نظهر أن تثبيط الميوستاتين يعمل بشكل تآزري مع SMN-استعادة العلاج المضاد للحساسية في فئران SMA التي عولجت بالجرعة العلاجية الأعلى PMO25 (40 ميكروغرام/غرام)، من خلال زيادة ليس فقط وزن الجسم (زيادة بنسبة 21 ٪ في الفئران الذكور في اليوم 40)، وكتلة العضلات (زيادة بنسبة 38 ٪)، وحجم الألياف (زيادة بنسبة 35 ٪ في العضلات الأمامية للظنبوب في فئران SMA الإناث لمدة 3 أشهر)، ولكن أيضًا الوظيفة الحركية والأداء البدني كما تم قياسه في اختبار السلك المعلق (زيادة مرتين في النتيجة الزمنية) واختبار تمرين حلقة مفرغة (زيادة مرتين في مسافة الجري). في فئران SMA المعالجة بجرعة منخفضة من PMO25 (10 ميكروغرام/غرام)، يؤدي التطبيق المبكر لتثبيط الميوستاتين إلى إطالة البقاء على قيد الحياة (زيادة بنسبة 40 ٪)، ويحسن نضج الموصل العصبي العضلي (زيادة بنسبة 50 ٪) والتعصيب (زيادة بنسبة 30 ٪)، ويزيد من حجم الخلايا العصبية الحسية في العقد الجذرية الظهرية (زيادة بنسبة 60 ٪) والحفاظ على المشابك الحسية في الحبل الشوكي (زيادة بنسبة 30 ٪). الاستنتاجات تشير هذه البيانات إلى أن تثبيط الميوستاتين، بالإضافة إلى التأثير المعروف على كتلة العضلات، يمكن أن يؤثر أيضًا بشكل إيجابي على الدوائر العصبية الحسية التي قد تعزز وظيفة الخلايا العصبية الحركية. في حين أن توافر الدواء المضاد للإحساس Spinraza لـ SMA والعلاجات الأخرى المعززة لـ SMN قد وفر تحسنًا غير مسبوق في مرضى SMA، إلا أنه لا تزال هناك احتياجات غير ملباة لدى هؤلاء المرضى. توفر دراستنا المزيد من الأساس المنطقي للنظر في مثبطات الميوستاتين كتدخل علاجي في مرضى SMA، بالاقتران مع أدوية استعادة SMN.Translated Description (French)
Résumé Contexte L'amyotrophie spinale (SMA) est causée par des anomalies génétiques du gène du motoneurone de survie 1 ( SMN1 ) qui entraînent une déficience en SMN. Différentes thérapies derestauration SMN prolongent considérablement la survie et la fonction chez les souris transgéniques de SMA. Cependant, ces thérapies ne préviennent pas entièrement l'atrophie musculaire et ne rétablissent pas complètement la fonction. Pour améliorer encore les résultats, nous avons exploré le potentiel d'une thérapie combinatoire en modulant la production de SMN et l'approche d'amélioration musculaire en tant que nouvelle stratégie thérapeutique pour la SMA. Méthodes Les expériences ont été réalisées dans un modèle murin de SMA sévère. Un oligomère antisens morpholino PMO25 de 25 mer précédemment rapporté a été utilisé pour restaurer l'expression de SMN. L'expression du propeptide de la myostatine médiée par le virus associé à l'adéno a été utilisée pour bloquer la voie de la myostatine. Les souris SMA nouveau-nées ont été traitées avec une injection sous-cutanée unique de 40 μg/g (dose thérapeutique) ou 10 μg/g (faibledose) de PMO25 seule ou associée à l'administration systémique d'une dose unique d'expression du propeptide de myostatine médiée par le virus adéno associé. Les effets multiples de l'inhibition de la myostatine sur la survie, le phénotype des muscles squelettiques, la fonction motrice, la maturation des jonctions neuromusculaires et les afférences proprioceptives ont été évalués. Résultats Nous montrons que l'inhibition de la myostatine agit en synergie avec la thérapie antisens restauratrice SMN chez les souris SMA traitées avec la dose thérapeutique plus élevée PMO25 (40 μg/g), en augmentant non seulement le poids corporel (augmentation de 21 % chez les souris mâles au jour 40), la masse musculaire (augmentation de 38 %) et la taille des fibres (augmentation de 35 % du muscle tibial antérieur chez les souris SMA femelles à 3 mois), mais aussi la fonction motrice et les performances physiques mesurées par le test du fil suspendu (augmentation de deux fois du score temporel) et le test d'exercice sur tapis roulant (augmentation de deux fois de la distance de course). Chez les souris SMA traitées avec une faibledose de PMO25 (10 μg/g), l'application précoce de l'inhibition de la myostatine prolonge la survie (augmentation de 40 %), améliore la maturation de la jonction neuromusculaire (augmentation de 50 %) et l'innervation (augmentation de 30 %), et augmente à la fois la taille des neurones sensoriels dans les ganglions de la racine dorsale (augmentation de 60 %) et la préservation des synapses proprioceptives dans la moelle épinière (augmentation de 30 %). Conclusions Ces données suggèrent que l'inhibition de la myostatine, en plus de l'effet bien connu sur la masse musculaire, peut également influencer positivement les circuits neuronaux sensoriels qui peuvent améliorer le fonctionnement des motoneurones. Bien que la disponibilité du médicament antisens Spinraza pour la SMA et d'autres thérapies améliorant la SMN ait apporté une amélioration sans précédent chez les patients atteints de SMA, il existe encore des besoins non satisfaits chez ces patients. Notre étude fournit une justification supplémentaire pour considérer les inhibiteurs de la myostatine comme une intervention thérapeutique chez les patients atteints de SMA, en association avec des médicaments restaurateurs de SMN.Translated Description (Spanish)
Resumen Antecedentes La atrofia muscular espinal (ame) es causada por defectos genéticos en el gen de la neurona motora de supervivencia 1 ( SMN1 ) que conducen a la deficiencia de SMN. Diferentes terapias derestauración de SMN prolongan sustancialmente la supervivencia y la función en ratones transgénicos de ame. Sin embargo, estas terapias no previenen por completo la atrofia muscular y restauran la función por completo. Para mejorar aún más el resultado, exploramos el potencial de una terapia combinatoria mediante la modulación de la producción de SMN y el enfoque de mejora muscular como una nueva estrategia terapéutica para la ame. Métodos Los experimentos se realizaron en un modelo de ratón de ame grave. Se utilizó un oligómero antisentido de morfolino 25-mero previamente informado PMO25 para restaurar la expresión de SMN. La expresión mediadapor virus adenoasociados del propéptido de miostatina se utilizó para bloquear la vía de la miostatina. Los ratones recién nacidos con ame fueron tratados con una sola inyección subcutánea de 40 μg/g (dosis terapéutica) o 10 μg/g (dosis baja) de PMO25 solo o junto con la administración sistémica de una sola dosis de propéptido de miostatina mediadapor virus adenoasociado. Se evaluaron los múltiples efectos de la inhibición de la miostatina sobre la supervivencia, el fenotipo del músculo esquelético, la función motora, la maduración de la unión neuromuscular y las aferencias propioceptivas. Resultados Mostramos que la inhibición de la miostatina actúa sinérgicamente con la terapia antisentido restauradora de SMN en ratones con ame tratados con la dosis terapéutica más alta PMO25 (40 μg/g), al aumentar no solo el peso corporal (aumento del 21% en ratones machos en el día 40), la masa muscular (aumento del 38%) y el tamaño de la fibra (aumento del 35% en el músculo tibial anterior en ratones hembra con ame de 3 meses), sino también la función motora y el rendimiento físico medido en la prueba de alambre colgante (aumento de dos veces en la puntuación de tiempo) y la prueba de esfuerzo en cinta rodante (aumento de dos veces en la distancia de carrera). En ratones con ame tratados con dosis bajas de PMO25 (10 μg/g), la aplicación temprana de la inhibición de la miostatina prolonga la supervivencia (aumento del 40%), mejora la maduración de la unión neuromuscular (aumento del 50%) y la inervación (aumento del 30%), y aumenta tanto el tamaño de las neuronas sensoriales en los ganglios de la raíz dorsal (aumento del 60%) como el mantenimiento de las sinapsis propioceptivas en la médula espinal (aumento del 30%). Conclusiones Estos datos sugieren que la inhibición de la miostatina, además del efecto bien conocido sobre la masa muscular, también puede influir positivamente en los circuitos neuronales sensoriales que pueden mejorar la función de las neuronas motoras. Si bien la disponibilidad del fármaco antisentido Spinraza para la ame y otras terapias que mejoran la SMN ha proporcionado una mejora sin precedentes en los pacientes con ame, todavía hay necesidades insatisfechas en estos pacientes. Nuestro estudio proporciona una justificación adicional para considerar los inhibidores de miostatina como una intervención terapéutica en pacientes con ame, en combinación con fármacos restauradores de SMN.Files
jcsm.12542.pdf
Files
(15.9 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:26935ffdfb0f2fb35155cdf290916205
|
15.9 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يؤدي تثبيط الميوستاتين بالاقتران مع علاج قليل النوكليوتيد المضاد للشعور إلى تحسين النتائج في ضمور العضلات الشوكي
- Translated title (French)
- L'inhibition de la myostatine en combinaison avec un traitement par oligonucléotides antisens améliore les résultats de l'atrophie musculaire spinale
- Translated title (Spanish)
- La inhibición de la miostatina en combinación con la terapia con oligonucleótidos antisentido mejora los resultados en la atrofia muscular espinal
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3005103172
- DOI
- 10.1002/jcsm.12542
References
- https://openalex.org/W1535374088
- https://openalex.org/W1554872850
- https://openalex.org/W1605791286
- https://openalex.org/W1867780591
- https://openalex.org/W1970967637
- https://openalex.org/W1980477780
- https://openalex.org/W1982422465
- https://openalex.org/W1992985034
- https://openalex.org/W2000725203
- https://openalex.org/W2028156358
- https://openalex.org/W2035357444
- https://openalex.org/W2040703008
- https://openalex.org/W2045117117
- https://openalex.org/W2047345323
- https://openalex.org/W2049273201
- https://openalex.org/W2053079324
- https://openalex.org/W2054380003
- https://openalex.org/W2057293159
- https://openalex.org/W2071655559
- https://openalex.org/W2076163943
- https://openalex.org/W2086501724
- https://openalex.org/W2087034573
- https://openalex.org/W2088820444
- https://openalex.org/W2090806860
- https://openalex.org/W2096207972
- https://openalex.org/W2098481973
- https://openalex.org/W2101970831
- https://openalex.org/W2103486029
- https://openalex.org/W2104506892
- https://openalex.org/W2105608476
- https://openalex.org/W2115222513
- https://openalex.org/W2123491442
- https://openalex.org/W2134713720
- https://openalex.org/W2143943604
- https://openalex.org/W2147552101
- https://openalex.org/W2149993139
- https://openalex.org/W2160696072
- https://openalex.org/W2165235225
- https://openalex.org/W2170780799
- https://openalex.org/W2326339004
- https://openalex.org/W2335106302
- https://openalex.org/W2552333311
- https://openalex.org/W2612730713
- https://openalex.org/W2617463623
- https://openalex.org/W2618325602
- https://openalex.org/W2765483614
- https://openalex.org/W2770028464
- https://openalex.org/W2789114047
- https://openalex.org/W2912779195
- https://openalex.org/W2919402206
- https://openalex.org/W2982669953