Published April 10, 2018
| Version v1
Publication
Open
Molecular characterization of exonic rearrangements and frame shifts in the dystrophin gene in Duchenne muscular dystrophy patients in a Saudi community
Creators
- 1. Umm al-Qura University
- 2. Ain Shams University
- 3. King Abdul Aziz University Hospital
- 4. National Guard Health Affairs
- 5. Ministry of Health
- 6. Cairo University
Description
In individuals with Duchenne muscular dystrophy (DMD), exon skipping treatment to restore a wild-type phenotype or correct the frame shift of the mRNA transcript of the dystrophin (DMD) gene are mutation-specific. To explore the molecular characterization of DMD rearrangements and predict the reading frame, we simultaneously screened all 79 DMD gene exons of 45 unrelated male DMD patients using a multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) assay for deletion/duplication patterns. Multiplex PCR was used to confirm single deletions detected by the MLPA.There was an obvious diagnostic delay, with an extremely statistically significant difference between the age at initial symptoms and the age of clinical evaluation of DMD cases (t value, 10.3; 95% confidence interval 5.95-8.80, P < 0.0001); the mean difference between the two groups was 7.4 years. Overall, we identified 147 intragenic rearrangements: 46.3% deletions and 53.7% duplications. Most of the deletions (92.5%) were between exons 44 and 56, with exon 50 being the most frequently involved (19.1%). Eight new rearrangements, including a mixed deletion/duplication and double duplications, were linked to seven cases with DMD. Of all the cases, 17.8% had duplications with no hot spots. In addition, confirmation of the reading frame hypothesis helped account for new DMD rearrangements in this study. We found that 81% of our Saudi patients would potentially benefit from exon skipping, of which 42.9% had a mutation amenable to skipping of exon 51.Our study could generate considerable data on mutational rearrangements that may promote future experimental therapies in Saudi Arabia.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
في الأفراد الذين يعانون من ضمور العضلات الدوشيني (DMD)، فإن تخطي إكسون للعلاج لاستعادة النمط الظاهري من النوع البري أو تصحيح تحول إطار نسخة الحمض النووي الريبوزي المرسال لجين الضمور (DMD) يكون خاصًا بالطفرة. لاستكشاف التوصيف الجزيئي لإعادة ترتيب DMD والتنبؤ بإطار القراءة، قمنا في وقت واحد بفحص جميع الإكسونات الجينية لـ 79 DMD لـ 45 مريض DMD ذكور غير مرتبطين باستخدام اختبار تضخيم المجس المتعدد المعتمد على الربط (MLPA) لأنماط الحذف/الازدواجية. تم استخدام تفاعل البوليميراز المتسلسل متعدد الإرسال لتأكيد الحذف الفردي الذي تم اكتشافه بواسطة MLPA. كان هناك تأخير تشخيصي واضح، مع وجود فرق كبير إحصائيًا للغاية بين العمر عند الأعراض الأولية وعمر التقييم السريري لحالات DMD (قيمة t، 10.3 ؛ 95 ٪ فاصل الثقة 5.95-8.80، P < 0.0001 )؛ كان متوسط الفرق بين المجموعتين 7.4 سنوات. بشكل عام، حددنا 147 إعادة ترتيب داخل الجين: 46.3 ٪ حذف و 53.7 ٪ تكرار. كانت معظم عمليات الحذف (92.5 ٪) بين exons 44 و 56، وكان exon 50 هو الأكثر شيوعًا (19.1 ٪). تم ربط ثماني عمليات إعادة ترتيب جديدة، بما في ذلك الحذف/الازدواجية المختلطة والازدواجية المزدوجة، بسبع حالات مع DMD. من بين جميع الحالات، كان لدى 17.8 ٪ ازدواجية مع عدم وجود نقاط ساخنة. بالإضافة إلى ذلك، ساعد تأكيد فرضية إطار القراءة في تفسير إعادة ترتيب DMD الجديدة في هذه الدراسة. وجدنا أن 81 ٪ من مرضانا السعوديين من المحتمل أن يستفيدوا من تخطي إكسون، منهم 42.9 ٪ لديهم طفرة قابلة لتخطي إكسون 51. يمكن لدراستنا أن تولد بيانات كبيرة عن إعادة ترتيب الطفرات التي قد تعزز العلاجات التجريبية المستقبلية في المملكة العربية السعودية.Translated Description (French)
Chez les individus atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), les exon qui sautent le traitement pour restaurer un phénotype de type sauvage ou corriger le décalage du cadre du transcrit de l'ARNm du gène de la dystrophine (DMD) sont spécifiques de la mutation. Pour explorer la caractérisation moléculaire des réarrangements de la DMD et prédire le cadre de lecture, nous avons simultanément criblé les 79 exons du gène de la DMD de 45 patients mâles non apparentés atteints de DMD à l'aide d'un test d'amplification par sonde dépendante de la ligation multiplexe (MLPA) pour les modèles de délétion/duplication. La PCR multiplex a été utilisée pour confirmer les délétions uniques détectées par la MLPA. Il y avait un retard diagnostique évident, avec une différence extrêmement statistiquement significative entre l'âge aux symptômes initiaux et l'âge de l'évaluation clinique des cas de DMD (valeur t, 10,3 ; intervalle de confiance à 95 % 5,95-8,80, P < 0,0001) ; la différence moyenne entre les deux groupes était de 7,4 ans. Globalement, nous avons identifié 147 réarrangements intragéniques : 46,3 % de délétions et 53,7 % de duplications. La plupart des délétions (92,5 %) se situaient entre les exons 44 et 56, l'exon 50 étant le plus fréquemment impliqué (19,1 %). Huit nouveaux réarrangements, y compris une suppression/duplication mixte et des doubles duplications, ont été liés à sept cas de DMD. De tous les cas, 17,8 % présentaient des doublons sans points chauds. De plus, la confirmation de l'hypothèse du cadre de lecture a contribué à expliquer les nouveaux réarrangements de la DMD dans cette étude. Nous avons constaté que 81 % de nos patients saoudiens bénéficieraient potentiellement du saut de l'exon, dont 42,9 % avaient une mutation susceptible de sauter l'exon 51. Notre étude pourrait générer des données considérables sur les réarrangements mutationnels susceptibles de promouvoir de futures thérapies expérimentales en Arabie saoudite.Translated Description (Spanish)
En individuos con distrofia muscular de Duchenne (DMD), el tratamiento de omisión del exón para restaurar un fenotipo de tipo salvaje o corregir el cambio de marco del transcrito de ARNm del gen de la distrofina (DMD) es específico de la mutación. Para explorar la caracterización molecular de los reordenamientos de DMD y predecir el marco de lectura, examinamos simultáneamente los 79 exones del gen DMD de 45 pacientes masculinos con DMD no relacionados utilizando un ensayo de amplificación de sonda dependiente de ligación múltiple (MLPA) para detectar patrones de deleción/duplicación. Se utilizó PCR múltiplex para confirmar las deleciones únicas detectadas por el MLPA. Hubo un retraso diagnóstico obvio, con una diferencia extremadamente estadísticamente significativa entre la edad de los síntomas iniciales y la edad de evaluación clínica de los casos de DMD (valor t, 10,3; intervalo de confianza del 95% 5,95-8,80, P < 0,0001); la diferencia media entre los dos grupos fue de 7,4 años. En general, identificamos 147 reordenamientos intragénicos: 46.3% de eliminaciones y 53.7% de duplicaciones. La mayoría de las deleciones (92,5%) se produjeron entre los exones 44 y 56, siendo el exón 50 el más frecuentemente implicado (19,1%). Ocho nuevos reordenamientos, incluida una eliminación/duplicación mixta y duplicaciones dobles, se vincularon a siete casos con DMD. De todos los casos, el 17,8% tuvo duplicaciones sin puntos calientes. Además, la confirmación de la hipótesis del marco de lectura ayudó a explicar los nuevos reordenamientos de DMD en este estudio. Descubrimos que el 81% de nuestros pacientes saudíes se beneficiarían potencialmente de la omisión del exón, de los cuales el 42,9% tenía una mutación susceptible de omisión del exón 51. Nuestro estudio podría generar datos considerables sobre reordenamientos mutacionales que pueden promover futuras terapias experimentales en Arabia Saudita.Files
s40246-018-0152-8.pdf
Files
(1.3 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:4d1a7b6435f13e5af3f78d3c6a94f1f8
|
1.3 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- التوصيف الجزيئي للترتيبات الخارجية وتحولات الإطار في جين الديستروفين في مرضى ضمور العضلات الدوشيني في المجتمع السعودي
- Translated title (French)
- Caractérisation moléculaire des réarrangements exoniques et des changements de cadre dans le gène de la dystrophine chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne dans une communauté saoudienne
- Translated title (Spanish)
- Caracterización molecular de reordenamientos exónicos y cambios de marco en el gen de la distrofina en pacientes con distrofia muscular de Duchenne en una comunidad saudí
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2796510743
- DOI
- 10.1186/s40246-018-0152-8
References
- https://openalex.org/W157990352
- https://openalex.org/W1909665571
- https://openalex.org/W1965534780
- https://openalex.org/W1966340852
- https://openalex.org/W1981924512
- https://openalex.org/W1982041629
- https://openalex.org/W1985038720
- https://openalex.org/W1988054740
- https://openalex.org/W1989211774
- https://openalex.org/W1989900305
- https://openalex.org/W1993725755
- https://openalex.org/W1994347885
- https://openalex.org/W1997140189
- https://openalex.org/W1997490017
- https://openalex.org/W1998474581
- https://openalex.org/W1998975810
- https://openalex.org/W1999113624
- https://openalex.org/W2005192285
- https://openalex.org/W2015087800
- https://openalex.org/W2018600945
- https://openalex.org/W2020685420
- https://openalex.org/W2029503089
- https://openalex.org/W2034997610
- https://openalex.org/W2044337709
- https://openalex.org/W2044964290
- https://openalex.org/W2048350064
- https://openalex.org/W2050898161
- https://openalex.org/W2054665634
- https://openalex.org/W2060411875
- https://openalex.org/W2063640733
- https://openalex.org/W2066180106
- https://openalex.org/W2071026538
- https://openalex.org/W2071213539
- https://openalex.org/W2072832813
- https://openalex.org/W2079795055
- https://openalex.org/W2082465973
- https://openalex.org/W2083678099
- https://openalex.org/W2084507708
- https://openalex.org/W2093320383
- https://openalex.org/W2093377166
- https://openalex.org/W2095065200
- https://openalex.org/W2096810972
- https://openalex.org/W2099722190
- https://openalex.org/W2106395517
- https://openalex.org/W2107411155
- https://openalex.org/W2113926943
- https://openalex.org/W2121402919
- https://openalex.org/W2126060436
- https://openalex.org/W2131759817
- https://openalex.org/W2134546994
- https://openalex.org/W2135398434
- https://openalex.org/W2135679536
- https://openalex.org/W2137703332
- https://openalex.org/W2157085976
- https://openalex.org/W2164481873
- https://openalex.org/W2166098152
- https://openalex.org/W2234725241
- https://openalex.org/W2296709708
- https://openalex.org/W2397296712
- https://openalex.org/W2413117296
- https://openalex.org/W2484125054
- https://openalex.org/W2494748207
- https://openalex.org/W2514149614
- https://openalex.org/W2589921539
- https://openalex.org/W2593042226
- https://openalex.org/W2593956993
- https://openalex.org/W2600058366
- https://openalex.org/W2644551405
- https://openalex.org/W2750258894
- https://openalex.org/W2752335425
- https://openalex.org/W95220479