Published January 8, 2015
| Version v1
Publication
Open
Lupus risk variants in the PXK locus alter B-cell receptor internalization
Creators
-
Samuel Vaughn1, 2
-
Corinne Foley3
-
Xiaoming Lu1
- Zubin Patel1, 2
- Erin Zoller1
- Albert F. Magnusen1
- Adrienne H. Williams
- Julie T. Ziegler
-
Mary E. Comeau
-
Miranda C. Marion
- Stuart B. Glenn4
- Adam Adler4
-
Nan Shen5, 6, 7, 8, 2
-
Swapan K. Nath4
- Anne M. Stevens9
-
Barry I. Freedman10
- Betty P. Tsao11
- Chaim O. Jacob12
-
Diane L. Kamen13
-
Elizabeth E. Brown14
-
Gary S. Gilkeson13
-
Graciela S. Alarcón14
-
John D. Reveille15
-
Juan‐Manuel Anaya16
-
Judith A. James4, 17
- Kathy L. Moser4
-
Lindsey A. Criswell18
-
Luis M. Vilá19
-
Marta E. Alarcón‐Riquelme4, 20
-
Michelle Petri21, 22
-
R. Hal Scofield4, 23, 17
- Robert P. Kimberly14
-
Rosalind Ramsey‐Goldman24
- Young Binjoo25
-
Joon Yul Choi25
-
Sang‐Cheol Bae25
- Susan A. Boackle26
-
Timothy J. Vyse27
-
Joel M. Guthridge4
-
Bahram Namjou1
-
Patrick M. Gaffney4
-
Carl D. Langefeld
-
Kenneth M. Kaufman28, 23, 1
- Jennifer A. Kelly4
-
Isaac T. W. Harley1, 2
- John B. Harley23, 28, 1
-
Leah C. Kottyan28, 23, 1
- 1. Cincinnati Children's Hospital Medical Center
- 2. University of Cincinnati Medical Center
- 3. Spelman College
- 4. Oklahoma Medical Research Foundation
- 5. Renji Hospital
- 6. Shanghai Jiao Tong University
- 7. Chinese Academy of Sciences
- 8. Shanghai Institutes for Biological Sciences
- 9. University of Washington
- 10. Wake Forest University
- 11. University of California, Los Angeles
- 12. University of Southern California
- 13. Medical University of South Carolina
- 14. University of Alabama at Birmingham
- 15. The University of Texas Health Science Center at Houston
- 16. Universidad del Rosario
- 17. University of Oklahoma Health Sciences Center
- 18. University of California, San Francisco
- 19. University of Puerto Rico, Medical Sciences Campus
- 20. Pfizer-University of Granada-Junta de Andalucía Centre for Genomics and Oncological Research
- 21. Johns Hopkins Medicine
- 22. Johns Hopkins University
- 23. United States Department of Veterans Affairs
- 24. Northwestern University
- 25. Hanyang University Seoul Hospital
- 26. University of Colorado Denver
- 27. King's College London
- 28. Veterans Health Administration
Description
Genome wide association studies have identified variants in PXK that confer risk for humoral autoimmune diseases, including systemic lupus erythematosus (SLE or lupus), rheumatoid arthritis and more recently systemic sclerosis. While PXK is involved in trafficking of epidermal growth factor Receptor (EGFR) in COS-7 cells, mechanisms linking PXK to lupus pathophysiology have remained undefined. In an effort to uncover the mechanism at this locus that increases lupus-risk, we undertook a fine-mapping analysis in a large multi-ancestral study of lupus patients and controls. We define a large (257kb) common haplotype marking a single causal variant that confers lupus risk detected only in European ancestral populations and spans the promoter through the 3' UTR of PXK. The strongest association was found at rs6445972 with P < 4.62 × 10(-10), OR 0.81 (0.75-0.86). Using stepwise logistic regression analysis, we demonstrate that one signal drives the genetic association in the region. Bayesian analysis confirms our results, identifying a 95% credible set consisting of 172 variants spanning 202 kb. Functionally, we found that PXK operates on the B-cell antigen receptor (BCR); we confirmed that PXK influenced the rate of BCR internalization. Furthermore, we demonstrate that individuals carrying the risk haplotype exhibited a decreased rate of BCR internalization, a process known to impact B cell survival and cell fate. Taken together, these data define a new candidate mechanism for the genetic association of variants around PXK with lupus risk and highlight the regulation of intracellular trafficking as a genetically regulated pathway mediating human autoimmunity.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
حددت دراسات الارتباط على نطاق الجينوم المتغيرات في PXK التي تمنح خطر الإصابة بأمراض المناعة الذاتية الخلطية، بما في ذلك الذئبة الحمامية الجهازية (SLE أو الذئبة)، والتهاب المفاصل الروماتويدي والتصلب الجهازي في الآونة الأخيرة. في حين أن PXK متورط في الاتجار بمستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) في خلايا COS -7، فإن الآليات التي تربط PXK بالفيزيولوجيا المرضية للذئبة ظلت غير محددة. في محاولة للكشف عن الآلية في هذا الموضع التي تزيد من خطر الإصابة بالذئبة، أجرينا تحليلًا للخرائط الدقيقة في دراسة كبيرة متعددة الخلايا لمرضى الذئبة والضوابط. نحدد نمطًا فرديًا شائعًا كبيرًا (257 كيلو بايت) يمثل متغيرًا سببيًا واحدًا يمنح خطر الذئبة المكتشف فقط في مجموعات الأسلاف الأوروبية ويمتد المروج من خلال 3' UTR من PXK. تم العثور على أقوى ارتباط في rs6445972 مع P < 4.62 × 10(-10)، أو 0.81 (0.75-0.86). باستخدام تحليل الانحدار اللوجستي التدريجي، نثبت أن إحدى الإشارات هي التي تقود الارتباط الجيني في المنطقة. يؤكد تحليل Bayesian نتائجنا، حيث حدد مجموعة ذات مصداقية بنسبة 95 ٪ تتكون من 172 متغيرًا تمتد على 202 كيلو بايت. من الناحية الوظيفية، وجدنا أن PXK يعمل على مستقبلات مستضد الخلايا البائية (BCR )؛ أكدنا أن PXK أثرت على معدل استيعاب BCR. علاوة على ذلك، نثبت أن الأفراد الذين يحملون النمط الفرداني للمخاطر أظهروا انخفاضًا في معدل استيعاب BCR، وهي عملية معروفة بتأثيرها على بقاء الخلايا البائية ومصير الخلايا. تحدد هذه البيانات مجتمعة آلية مرشحة جديدة للارتباط الجيني للمتغيرات حول PXK مع خطر الذئبة وتسلط الضوء على تنظيم الاتجار داخل الخلايا كمسار منظم وراثيًا يتوسط المناعة الذاتية البشرية.Translated Description (French)
Des études d'association à l'échelle du génome ont identifié des variants de la PXK qui confèrent un risque de maladies auto-immunes humorales, notamment le lupus érythémateux disséminé (LED ou lupus), la polyarthrite rhumatoïde et plus récemment la sclérose systémique. Alors que la PXK est impliquée dans le trafic du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dans les cellules COS-7, les mécanismes reliant la PXK à la physiopathologie du lupus sont restés indéfinis. Dans le but de découvrir le mécanisme à ce locus qui augmente le risque de lupus, nous avons entrepris une analyse de cartographie fine dans une grande étude multi-ancestrale de patients atteints de lupus et de témoins. Nous définissons un grand haplotype commun (257 kb) marquant une seule variante causale qui confère un risque de lupus détecté uniquement dans les populations ancestrales européennes et couvre le promoteur à travers l'UTR 3'de PXK. L'association la plus forte a été trouvée à rs6445972 avec P < 4,62 × 10(-10), OR 0,81 (0,75-0,86). À l'aide d'une analyse de régression logistique par étapes, nous démontrons qu'un signal entraîne l'association génétique dans la région. L'analyse bayésienne confirme nos résultats, identifiant un ensemble crédible à 95% composé de 172 variants couvrant 202 kb. Sur le plan fonctionnel, nous avons constaté que la PXK agit sur le récepteur de l'antigène des cellules B (BCR) ; nous avons confirmé que la PXK influençait le taux d'internalisation de la BCR. De plus, nous démontrons que les individus porteurs de l'haplotype de risque présentaient un taux réduit d'internalisation de la BCR, un processus connu pour avoir un impact sur la survie et le devenir des cellules B. Ensemble, ces données définissent un nouveau mécanisme candidat pour l'association génétique des variants autour de PXK avec le risque de lupus et mettent en évidence la régulation du trafic intracellulaire en tant que voie génétiquement régulée médiant l'auto-immunité humaine.Translated Description (Spanish)
Los estudios de asociación de todo el genoma han identificado variantes en PXK que confieren riesgo de enfermedades autoinmunes humorales, incluido el lupus eritematoso sistémico (les o lupus), la artritis reumatoide y, más recientemente, la esclerosis sistémica. Si bien PXK participa en el tráfico del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en las células COS-7, los mecanismos que vinculan PXK con la fisiopatología del lupus siguen sin estar definidos. En un esfuerzo por descubrir el mecanismo en este locus que aumenta el riesgo de lupus, realizamos un análisis de mapeo fino en un gran estudio multianstral de pacientes con lupus y controles. Definimos un haplotipo común grande (257 kb) que marca una única variante causal que confiere riesgo de lupus detectado solo en poblaciones ancestrales europeas y abarca el promotor a través de la 3' UTR de PXK. La asociación más fuerte se encontró en rs6445972 con P < 4.62 × 10(-10), OR 0.81 (0.75-0.86). Usando un análisis de regresión logística paso a paso, demostramos que una señal impulsa la asociación genética en la región. El análisis bayesiano confirma nuestros resultados, identificando un conjunto creíble del 95% que consta de 172 variantes que abarcan 202 kb. Funcionalmente, encontramos que PXK opera sobre el receptor de antígeno de células B (BCR); confirmamos que PXK influyó en la tasa de internalización de BCR. Además, demostramos que los individuos portadores del haplotipo de riesgo exhibieron una tasa disminuida de internalización de BCR, un proceso conocido por afectar la supervivencia de las células B y el destino de las células. En conjunto, estos datos definen un nuevo mecanismo candidato para la asociación genética de variantes en torno a PXK con el riesgo de lupus y destacan la regulación del tráfico intracelular como una vía genéticamente regulada que media en la autoinmunidad humana.Files
pdf.pdf
Files
(1.7 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:0624db3e24756b3170707d2893f668a6
|
1.7 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- متغيرات خطر الذئبة في موضع PXK تغير استيعاب مستقبلات الخلايا البائية
- Translated title (French)
- Variantes du risque de lupus dans le locus PXK altèrent l'internalisation du récepteur des cellules B
- Translated title (Spanish)
- Las variantes de riesgo de lupus en el locus PXK alteran la internalización del receptor de células B
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2019417893
- DOI
- 10.3389/fgene.2014.00450
References
- https://openalex.org/W1483818600
- https://openalex.org/W1509881480
- https://openalex.org/W1622673329
- https://openalex.org/W1853899559
- https://openalex.org/W1971833707
- https://openalex.org/W1972985967
- https://openalex.org/W1976814438
- https://openalex.org/W1986036781
- https://openalex.org/W1987482278
- https://openalex.org/W1989743336
- https://openalex.org/W1993086929
- https://openalex.org/W2001115778
- https://openalex.org/W2006535221
- https://openalex.org/W2007402666
- https://openalex.org/W2010160850
- https://openalex.org/W2025036258
- https://openalex.org/W2026884584
- https://openalex.org/W2028863549
- https://openalex.org/W2038527699
- https://openalex.org/W2047408156
- https://openalex.org/W2050564444
- https://openalex.org/W2055903121
- https://openalex.org/W2058542407
- https://openalex.org/W2069617025
- https://openalex.org/W2070216538
- https://openalex.org/W2070527591
- https://openalex.org/W2072993274
- https://openalex.org/W2073167340
- https://openalex.org/W2078803352
- https://openalex.org/W2083333719
- https://openalex.org/W2087005537
- https://openalex.org/W2090312387
- https://openalex.org/W2096303238
- https://openalex.org/W2107277218
- https://openalex.org/W2107916366
- https://openalex.org/W2108214367
- https://openalex.org/W2111634384
- https://openalex.org/W2112313590
- https://openalex.org/W2118914609
- https://openalex.org/W2123247601
- https://openalex.org/W2126718294
- https://openalex.org/W2127016294
- https://openalex.org/W2134451223
- https://openalex.org/W2135199713
- https://openalex.org/W2136032187
- https://openalex.org/W2141753787
- https://openalex.org/W2141767623
- https://openalex.org/W2144382874
- https://openalex.org/W2147086116
- https://openalex.org/W2147215182
- https://openalex.org/W2149791927
- https://openalex.org/W2150651369
- https://openalex.org/W2157752701
- https://openalex.org/W2159404856
- https://openalex.org/W2161633633
- https://openalex.org/W2162530578
- https://openalex.org/W2163917768
- https://openalex.org/W2192080449