Combined Hormone Receptor and Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 Expression Reflects Inter-and Intra-tumor Heterogeneity in Hormone Receptor-positive/human Epidermal Growth Factor Receptor-2-positive Breast Cancer
Creators
- 1. Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
- 2. Peking Union Medical College Hospital
- 3. Peking University
- 4. Peking University Cancer Hospital
- 5. Auckland University of Technology
- 6. Cancer Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences
Description
Abstract Background Hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor-2-positive (HR+/HER2+) breast cancer comprise approximately 5-10% of all invasive breast cancers. However, the lack of knowledge regarding the complexity of tumor heterogeneity in HR+/HER2+ disease remains a barrier to more accurate therapies. This study aimed to describe the tumor heterogeneity of HR+/HER2+ breast cancer and to establish a novel indicator to identify the HER2-enriched-like subtype in patients with HR+/HER2+ breast cancer. Methods First, a comprehensive analysis was performed on HR+/HER2+ breast cancer samples from the TCGA (n=141) and METABRIC (n=104) databases. We determined the distribution of PAM50 intrinsic subtypes within the two cohorts and compared the somatic mutational profile and RNA expression features between HER2-enriched and non-HER2-enriched subtypes. We then performed multiplex immunofluorescence to evaluate HER2 and estrogen receptor (ER) expression simultaneously in the third cohort, enrolling 43 cases of early HR+/HER2+ breast cancer from Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS). Results All four main intrinsic subtypes were identified in HR+/HER2+ breast cancer, of which the luminal-B subtype was the most common, followed by the HER2-enriched and luminal-A subtypes. Significantly increased TP53 and ERBB3 and decreased PIK3CA somatic mutation frequency were observed in the HER2-enriched subtype compared with the non-HER2-enriched subtype. In addition, the HER2-enriched subtype was characterized by significantly higher ERBB2 and lower ESR1 expression. We then constructed a marker termed rH/E to reflect the relative expression of ERBB2 to ESR1 in each patient. rH/E discriminates the HER2-enriched subtype from the non-HER2 subtypes better than the expression of ERBB2 or ESR1 alone. In the CAMS cohort, we observed four subtypes of tumor cells: ER+/HER2-, ER+/HER2+, ER-/HER2+, and ER-/HER2-. Tumor cell diversity was common, with 86% of patients having all four subtypes of tumor cells. Moreover, rH/E showed a significant prognostic association in the CAMS cohort. Conclusions This study furthers our understanding of the complexity of tumor heterogeneity in HR+/HER2+breast cancer, and suggests that the combined analysis of ERBB2 and ESR1 expression may contribute to identifying patients with specific subtypes in this population.
Translated Descriptions
Translated Description (Arabic)
نبذة مختصرة يشكل سرطان الثدي مستقبلات هرمون إيجابية وعامل نمو بشرة الإنسان -2 إيجابية (HR+/ HER2 +) ما يقرب من 5-10 ٪ من جميع سرطانات الثدي الغازية. ومع ذلك، فإن نقص المعرفة فيما يتعلق بتعقيد عدم تجانس الورم في مرض HR +/HER2 + لا يزال حاجزًا أمام علاجات أكثر دقة. هدفت هذه الدراسة إلى وصف عدم تجانس الورم لسرطان الثدي HR +/ HER2 + وإنشاء مؤشر جديد لتحديد النوع الفرعي الشبيه بـ HER2 في المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي HR +/ HER2 +. الطرق أولاً، تم إجراء تحليل شامل على عينات سرطان الثدي HR +/ HER2 + من قواعد بيانات TCGA (العدد=141) و METABRIC (العدد=104). حددنا توزيع الأنواع الفرعية الجوهرية PAM50 داخل المجموعتين وقارننا السمات الجسدية الطفرية وميزات تعبير الحمض النووي الريبي بين الأنواع الفرعية المخصبة بـ HER2 وغير المخصبة بـ HER2. ثم أجرينا تألقًا مناعيًا متعدد الإرسال لتقييم تعبير HER2 ومستقبلات هرمون الاستروجين (ER) في وقت واحد في المجموعة الثالثة، وسجلنا 43 حالة من سرطان الثدي المبكر HR +/ HER2 + من مستشفى السرطان، الأكاديمية الصينية للعلوم الطبية (CAMS). النتائج تم تحديد جميع الأنواع الفرعية الجوهرية الرئيسية الأربعة في سرطان الثدي HR +/ HER2 +، والتي كان النوع الفرعي اللمعي B هو الأكثر شيوعًا، تليها الأنواع الفرعية المخصبة بـ HER2 والأنواع الفرعية اللمعية A. لوحظت زيادة كبيرة في TP53 و ERBB3 وانخفاض وتيرة الطفرة الجسدية PIK3CA في النوع الفرعي المخصب HER2 مقارنة بالنوع الفرعي غير المخصب HER2. بالإضافة إلى ذلك، تميز النوع الفرعي المخصب بـ HER2 بتعبير ErbB2 أعلى بكثير وتعبير ESR1 أقل. ثم أنشأنا علامة تسمى rH/E لتعكس التعبير النسبي من ErbB2 إلى ESR1 في كل مريض. يميز rH/E النوع الفرعي المخصب HER2 من الأنواع الفرعية غير HER2 بشكل أفضل من التعبير عن ERBB2 أو ESR1 وحده. في مجموعة CAMS، لاحظنا أربعة أنواع فرعية من الخلايا السرطانية: ER+/ HER2 - و ER+/ HER2 + و ER -/ HER2+ و ER -/ HER2 -. كان تنوع الخلايا السرطانية شائعًا، حيث يعاني 86 ٪ من المرضى من جميع الأنواع الفرعية الأربعة للخلايا السرطانية. علاوة على ذلك، أظهر RH/E ارتباطًا تنبؤيًا كبيرًا في مجموعة CAMS. الاستنتاجات تعزز هذه الدراسة فهمنا لتعقيد عدم تجانس الورم في سرطان الثدي HR+/ HER2 +، وتشير إلى أن التحليل المشترك لتعبير ErbB2 و ESR1 قد يساهم في تحديد المرضى الذين يعانون من أنواع فرعية محددة في هذه المجموعة.Translated Description (French)
Résumé Contexte Le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs et le cancer du sein à récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 positifs (HR+/HER2+) représentent environ 5 à 10 % de tous les cancers du sein invasifs. Cependant, le manque de connaissances concernant la complexité de l'hétérogénéité tumorale dans la maladie HR+/HER2+ reste un obstacle à des thérapies plus précises. Cette étude visait à décrire l'hétérogénéité tumorale du cancer du sein HR+/HER2+ et à établir un nouvel indicateur pour identifier le sous-type de type enrichi en HER2 chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HR+/HER2+. Méthodes Tout d'abord, une analyse complète a été réalisée sur des échantillons de cancer du sein HR+/HER2+ provenant des bases de données TCGA (n=141) et METABRIC (n=104). Nous avons déterminé la distribution des sous-types intrinsèques de PAM50 au sein des deux cohortes et comparé le profil mutationnel somatique et les caractéristiques d'expression de l'ARN entre les sous-types enrichis en HER2 et les sous-types non enrichis en HER2. Nous avons ensuite effectué une immunofluorescence multiplexe pour évaluer simultanément l'expression de HER2 et du récepteur des œstrogènes (ER) dans la troisième cohorte, en recrutant 43 cas de cancer du sein HR+/HER2+ précoce à l'hôpital du cancer de l'Académie chinoise des sciences médicales (CAMS). Résultats Les quatre principaux sous-types intrinsèques ont été identifiés dans le cancer du sein HR+/HER2+, dont le sous-type luminal-B était le plus fréquent, suivi des sous-types enrichi en HER2 et luminal-A. Une augmentation significative de TP53 et ERBB3 et une diminution de la fréquence des mutations somatiques PIK3CA ont été observées dans le sous-type enrichi en HER2 par rapport au sous-type non enrichi en HER2. De plus, le sous-type enrichi en HER2 était caractérisé par une expression significativement plus élevée d'ERBB2 et une expression plus faible d'ESR1. Nous avons ensuite construit un marqueur appelé rH/E pour refléter l'expression relative de ERBB2 à ESR1 chez chaque patient. rH/E distingue mieux le sous-type enrichi en HER2 des sous-types non HER2 que l'expression de ERBB2 ou ESR1 seule. Dans la cohorte CAMS, nous avons observé quatre sous-types de cellules tumorales : ER+/HER2-, ER+/HER2+, ER-/HER2+ et ER-/HER2-. La diversité des cellules tumorales était courante, 86 % des patients présentant les quatre sous-types de cellules tumorales. De plus, rH/E a montré une association pronostique significative dans la cohorte CAMS. Conclusions Cette étude nous permet de mieux comprendre la complexité de l'hétérogénéité tumorale dans le cancer du sein HR+/HER2+ et suggère que l'analyse combinée de l'expression d'ERBB2 et d'ESR1 peut contribuer à identifier les patients présentant des sous-types spécifiques dans cette population.Translated Description (Spanish)
Resumen Antecedentes El cáncer de mama con receptor hormonal positivo y el cáncer de mama con receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HR+/HER2+) comprenden aproximadamente el 5-10% de todos los cánceres de mama invasivos. Sin embargo, la falta de conocimiento sobre la complejidad de la heterogeneidad tumoral en la enfermedad HR+/HER2+ sigue siendo una barrera para terapias más precisas. Este estudio tuvo como objetivo describir la heterogeneidad tumoral del cáncer de mama HR+/HER2+ y establecer un indicador novedoso para identificar el subtipo similar al enriquecido con HER2 en pacientes con cáncer de mama HR+/HER2+. Métodos En primer lugar, se realizó un análisis exhaustivo de las muestras de cáncer de mama HR+/HER2+ de las bases de datos TCGA (n=141) y METABRIC (n=104). Determinamos la distribución de los subtipos intrínsecos de PAM50 dentro de las dos cohortes y comparamos el perfil mutacional somático y las características de expresión de ARN entre los subtipos enriquecidos con HER2 y no enriquecidos con HER2. Luego realizamos inmunofluorescencia múltiple para evaluar la expresión de HER2 y el receptor de estrógeno (ER) simultáneamente en la tercera cohorte, inscribiendo 43 casos de cáncer de mama HR+/HER2+ temprano del Cancer Hospital, Academia China de Ciencias Médicas (CAMS). Resultados Los cuatro subtipos intrínsecos principales se identificaron en el cáncer de mama HR+/HER2+, de los cuales el subtipo luminal-B fue el más común, seguido de los subtipos enriquecido con HER2 y luminal-A. Se observó un aumento significativo de TP53 y ERBB3 y una disminución de la frecuencia de mutación somática de PIK3CA en el subtipo enriquecido con HER2 en comparación con el subtipo no enriquecido con HER2. Además, el subtipo enriquecido con HER2 se caracterizó por una expresión significativamente mayor de ERBB2 y menor de ESR1. Luego construimos un marcador denominado rH/E para reflejar la expresión relativa de ERBB2 a ESR1 en cada paciente. rH/E discrimina el subtipo enriquecido con HER2 de los subtipos no HER2 mejor que la expresión de ERBB2 o ESR1 solos. En la cohorte CAMS, observamos cuatro subtipos de células tumorales: ER+/HER2-, ER+/HER2+, ER-/HER2+ y ER-/HER2-. La diversidad de células tumorales era común, y el 86% de los pacientes tenían los cuatro subtipos de células tumorales. Además, rH/E mostró una asociación pronóstica significativa en la cohorte CAMS. Conclusiones Este estudio amplía nuestra comprensión de la complejidad de la heterogeneidad tumoral en el cáncer de mama HR+/HER2+ y sugiere que el análisis combinado de la expresión de ERBB2 y ESR1 puede contribuir a identificar pacientes con subtipos específicos en esta población.Files
latest.pdf.pdf
Files
(1.0 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:1d8be07ba494d8051aa7dd03a4b47faa
|
1.0 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يعكس تعبير مستقبل الهرمون المشترك وعامل نمو البشرة البشري -2 عدم التجانس بين الأورام وداخلها في مستقبل الهرمون الإيجابي/عامل نمو البشرة البشري مستقبل سرطان الثدي الإيجابي -2
- Translated title (French)
- L'expression combinée du récepteur hormonal et du récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 reflète l'hétérogénéité inter et intra-tumorale dans le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs/récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 positif
- Translated title (Spanish)
- La expresión combinada del receptor hormonal y el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano refleja la heterogeneidad inter e intratumoral en el cáncer de mama positivo para el receptor hormonal/positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4226113224
- DOI
- 10.21203/rs.3.rs-727627/v2