Published May 16, 2022 | Version v1
Publication Open

G Protein-Coupled Receptors as Potential Intercellular Communication Mediators in Trypanosomatidae

Creators

  • 1. Central University of Venezuela
  • 2. Baylor College of Medicine
  • 3. University of Iowa
  • 4. Royal Berkshire NHS Foundation Trust
  • 5. Medical Mission Institute

Description

Detection and transduction of environmental signals, constitute a prerequisite for successful parasite invasion; i.e., Leishmania transmission, survival, pathogenesis and disease manifestation and dissemination, with diverse molecules functioning as inter-cellular signaling ligands. Receptors [i.e., G protein-coupled receptors (GPCRs)] and their associated transduction mechanisms, well conserved through evolution, specialize in this function. However, canonical GPCR-related signal transduction systems have not been described in Leishmania, although orthologs, with reduced domains and function, have been identified in Trypanosomatidae. These inter-cellular communication means seem to be essential for multicellular and unicellular organism's survival. GPCRs are flexible in their molecular architecture and may interact with the so-called receptor activity-modifying proteins (RAMPs), which modulate their function, changing GPCRs pharmacology, acting as chaperones and regulating signaling and/or trafficking in a receptor-dependent manner. In the skin, vasoactive- and neuro- peptides released in response to the noxious stimuli represented by the insect bite may trigger parasite physiological responses, for example, chemotaxis. For instance, in Leishmania (V.) braziliensis, sensory [Substance P, SP, chemoattractant] and autonomic [Vasoactive Intestinal Peptide, VIP, and Neuropeptide Y, NPY, chemorepellent] neuropeptides at physiological levels stimulate in vitro effects on parasite taxis. VIP and NPY chemotactic effects are impaired by their corresponding receptor antagonists, suggesting that the stimulated responses might be mediated by putative GPCRs (with essential conserved receptor domains); the effect of SP is blocked by [(D-Pro 2, D-Trp7,9]-Substance P (10-6 M)] suggesting that it might be mediated by neurokinin-1 transmembrane receptors. Additionally, vasoactive molecules like Calcitonin Gene-Related Peptide [CGRP] and Adrenomedullin [AM], exert a chemorepellent effect and increase the expression of a 24 kDa band recognized in western blot analysis by (human-)-RAMP-2 antibodies. In-silico search oriented towards GPCRs-like receptors and signaling cascades detected a RAMP-2-aligned sequence corresponding to Leishmania folylpolyglutamate synthase and a RAMP-3 aligned protein, a hypothetical Leishmania protein with yet unknown function, suggesting that in Leishmania, CGRP and AM activities may be modulated by RAMP- (-2) and (-3) homologs. The possible presence of proteins and molecules potentially involved in GPCRs cascades, i.e., RAMPs, signpost conservation of ancient signaling systems associated with responses, fundamental for cell survival, (i.e., taxis and migration) and may constitute an open field for description of pharmacophores against Leishmania parasites.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

يشكل الكشف عن الإشارات البيئية ونقلها شرطًا أساسيًا لغزو الطفيليات بنجاح ؛ أي انتقال الليشمانيا والبقاء عليها وتسببها ومظهر المرض ونشره، مع عمل جزيئات متنوعة كروابط للإشارات بين الخلايا. تتخصص المستقبلات [أي مستقبلات G المقترنة بالبروتين (GPCRs)] وآليات النقل المرتبطة بها، المحفوظة جيدًا من خلال التطور، في هذه الوظيفة. ومع ذلك، لم يتم وصف أنظمة نقل الإشارة المتعلقة بـ GPCR الكنسي في الليشمانيا، على الرغم من أنه تم تحديد العظام، ذات المجالات والوظائف المنخفضة، في المثقبيات. يبدو أن وسائل الاتصال بين الخلايا هذه ضرورية لبقاء الكائن الحي متعدد الخلايا ووحيد الخلية. تتميز GPCRs بالمرونة في بنيتها الجزيئية وقد تتفاعل مع ما يسمى بالبروتينات المعدلة لنشاط المستقبلات (RAMPs)، والتي تعدل وظيفتها، وتغير علم الصيدلة GPCRs، وتعمل كمرافقين وتنظم الإشارات و/أو الاتجار بطريقة تعتمد على المستقبلات. في الجلد، قد تؤدي الببتيدات النشطة في الأوعية الدموية والعصبية التي يتم إطلاقها استجابة للمنبهات الضارة التي تمثلها لدغة الحشرات إلى استجابات فسيولوجية للطفيليات، على سبيل المثال، الانجذاب الكيميائي. على سبيل المثال، في الليشمانيا البرازيلية، تحفز الببتيدات العصبية الحسية [المادة P، SP، الجاذبة الكيميائية] والمستقلة [الببتيد المعوي النشط في الأوعية الدموية، VIP، و Neuropeptide Y، NPY، Chemorepellent] على المستويات الفسيولوجية التأثيرات في المختبر على سيارات الأجرة الطفيلية. يتم إضعاف التأثيرات الكيميائية لكبار الشخصيات و NPY من خلال مضادات المستقبلات المقابلة لها، مما يشير إلى أن الاستجابات المحفزة قد تكون بوساطة GPCRs المفترضة (مع مجالات المستقبلات المحفوظة الأساسية) ؛ يتم حظر تأثير SP بواسطة [(D - Pro 2، D - Trp7، 9] - المادة P (10-6 M)] مما يشير إلى أنه قد يكون بوساطة مستقبلات عبر الغشاء نيوروكينين-1. بالإضافة إلى ذلك، فإن الجزيئات النشطة في الأوعية الدموية مثل الببتيد المرتبط بجين كالسيتونين [CGRP] والأدرينوميدولين [AM]، تمارس تأثيرًا طاردًا كيميائيًا وتزيد من التعبير عن نطاق 24 كيلو دالتون معترف به في تحليل البقعة الغربية بواسطة الأجسام المضادة (البشرية) - RAMP -2. كشف البحث داخل السيليكو الموجه نحو المستقبلات الشبيهة بـ GPCRs وسلاسل الإشارات عن تسلسل محاذاة RAMP -2 يتوافق مع توليفة الليشمانيا فوليل بولي جلوتامات وبروتين محاذاة RAMP -3، وهو بروتين ليشمانيا افتراضي ذو وظيفة غير معروفة حتى الآن، مما يشير إلى أنه في الليشمانيا، يمكن تعديل أنشطة CGRP و AM بواسطة متجانسات RAMP - (-2) و (-3). الوجود المحتمل للبروتينات والجزيئات التي يحتمل أن تشارك في سلاسل تعاقب GPCRs، أي RAMPs، والحفاظ على علامات أنظمة الإشارات القديمة المرتبطة بالاستجابات، وهي أساسية لبقاء الخلية، (أي سيارات الأجرة والهجرة) وقد تشكل مجالًا مفتوحًا لوصف العقاقير ضد طفيليات الليشمانيا.

Translated Description (French)

La détection et la transduction des signaux environnementaux constituent une condition préalable à une invasion parasitaire réussie ; c'est-à-dire la transmission, la survie, la pathogenèse et la manifestation et la dissémination de la maladie de Leishmania, avec diverses molécules fonctionnant comme ligands de signalisation intercellulaires. Les récepteurs [c'est-à-dire les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)] et leurs mécanismes de transduction associés, bien conservés au cours de l'évolution, se spécialisent dans cette fonction. Cependant, les systèmes canoniques de transduction du signal liés aux RCPG n'ont pas été décrits chez Leishmania, bien que des orthologues, avec des domaines et une fonction réduits, aient été identifiés chez Trypanosomatidae. Ces moyens de communication intercellulaires semblent essentiels à la survie des organismes multicellulaires et unicellulaires. Les RCPG sont flexibles dans leur architecture moléculaire et peuvent interagir avec les protéines modificatrices de l'activité des récepteurs (RAMP), qui modulent leur fonction, modifiant la pharmacologie des RCPG, agissant comme chaperons et régulant la signalisation et/ou le trafic d'une manière dépendante des récepteurs. Dans la peau, les peptides vasoactifs et neuro-peptidiques libérés en réponse aux stimuli nocifs représentés par la piqûre d'insecte peuvent déclencher des réponses physiologiques parasitaires, par exemple, la chimiotaxie. Par exemple, chez Leishmania (V.) braziliensis, les neuropeptides sensoriels [Substance P, SP, chimioattractant] et autonomes [Vasoactive Intestinal Peptide, VIP et Neuropeptide Y, NPY, chimiorépellent] à des niveaux physiologiques stimulent les effets in vitro sur les taxis parasites. Les effets chimiotactiques VIP et NPY sont altérés par leurs antagonistes des récepteurs correspondants, suggérant que les réponses stimulées pourraient être médiées par des GPCR putatifs (avec des domaines récepteurs conservés essentiels) ; l'effet de SP est bloqué par [(D-Pro 2, D-Trp7,9]-Substance P (10-6 M)] suggérant qu'il pourrait être médié par les récepteurs transmembranaires de la neurokinine-1. De plus, des molécules vasoactives comme le peptide lié au gène de la calcitonine [CGRP] et l'adrénomédulline [AM] exercent un effet chimiorépulsif et augmentent l'expression d'une bande de 24 kDa reconnue dans l'analyse par Western blot par des anticorps (humains) -RAMP-2. La recherche in-silico orientée vers les récepteurs de type GPCR et les cascades de signalisation a détecté une séquence alignée sur RAMP-2 correspondant à la folylpolyglutamate synthase de Leishmania et une protéine alignée sur RAMP-3, une protéine hypothétique de Leishmania avec une fonction encore inconnue, suggérant que dans Leishmania, les activités CGRP et AM peuvent être modulées par les homologues RAMP- (-2) et (-3). La présence possible de protéines et de molécules potentiellement impliquées dans les cascades des RCPG, c'est-à-dire les RAMP, la conservation des anciens systèmes de signalisation associés aux réponses, fondamentale pour la survie cellulaire (c'est-à-dire les taxis et la migration) et peut constituer un champ ouvert pour la description des pharmacophores contre les parasites de Leishmania.

Translated Description (Spanish)

La detección y transducción de señales ambientales, constituyen un requisito previo para la invasión exitosa del parásito; es decir, la transmisión de Leishmania, la supervivencia, la patogénesis y la manifestación y diseminación de la enfermedad, con diversas moléculas que funcionan como ligandos de señalización intercelular. Los receptores [es decir, los receptores acoplados a la proteína G (GPCR)] y sus mecanismos de transducción asociados, bien conservados a través de la evolución, se especializan en esta función. Sin embargo, los sistemas canónicos de transducción de señales relacionados con GPCR no se han descrito en Leishmania, aunque se han identificado ortólogos, con dominios y función reducidos, en Trypanosomatidae. Estos medios de comunicación intercelular parecen ser esenciales para la supervivencia de los organismos multicelulares y unicelulares. Los GPCR son flexibles en su arquitectura molecular y pueden interactuar con las llamadas proteínas modificadoras de la actividad del receptor (RAMP), que modulan su función, cambiando la farmacología de los GPCR, actuando como chaperonas y regulando la señalización y/o el tráfico de una manera dependiente del receptor. En la piel, los neuropéptidos y vasoactivos liberados en respuesta a los estímulos nocivos representados por la picadura de insecto pueden desencadenar respuestas fisiológicas del parásito, por ejemplo, quimiotaxis. Por ejemplo, en Leishmania (V.) braziliensis, los neuropéptidos sensoriales [sustancia P, SP, quimioatrayente] y autonómicos [péptido intestinal vasoactivo, VIP y neuropéptido Y, NPY, quimiorrepelente] a niveles fisiológicos estimulan los efectos in vitro en los taxis parásitos. Los efectos quimiotácticos de VIP y NPY se ven afectados por sus correspondientes antagonistas de receptores, lo que sugiere que las respuestas estimuladas podrían estar mediadas por supuestos GPCR (con dominios de receptores conservados esenciales); el efecto de SP está bloqueado por [(D-Pro 2, D-Trp7,9]-Sustancia P (10-6 M)], lo que sugiere que podría estar mediado por receptores transmembrana de neuroquinina-1. Además, las moléculas vasoactivas como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina [CGRP] y la adrenomedulina [AM], ejercen un efecto quimiorrepelente y aumentan la expresión de una banda de 24 kDa reconocida en el análisis de transferencia Western por los anticuerpos (humanos) -RAMP-2. La búsqueda in silico orientada hacia receptores similares a GPCR y cascadas de señalización detectó una secuencia alineada con RAMP-2 correspondiente a folilpoliglutamato sintasa de Leishmania y una proteína alineada con RAMP-3, una proteína hipotética de Leishmania con función aún desconocida, lo que sugiere que en Leishmania, las actividades de CGRP y AM pueden ser moduladas por homólogos de RAMP- (-2) y (-3). La posible presencia de proteínas y moléculas potencialmente involucradas en las cascadas de GPCR, es decir, RAMP, indica la conservación de sistemas de señalización antiguos asociados con respuestas, fundamentales para la supervivencia celular (es decir, taxis y migración) y puede constituir un campo abierto para la descripción de farmacóforos contra parásitos de Leishmania.

Files

pdf.pdf

Files (2.5 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:30e11758612b04dc7a414b500a1eee8d
2.5 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
G المستقبلات المقترنة بالبروتين كوسطاء محتملين للتواصل بين الخلايا في المثقبيات
Translated title (French)
Récepteurs couplés aux protéines G en tant que médiateurs potentiels de la communication intercellulaire chez les trypanosomatidés
Translated title (Spanish)
Receptores acoplados a proteína G como potenciales mediadores de comunicación intercelular en Trypanosomatidae

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4280604207
DOI
10.3389/fcimb.2022.812848

Is supplement to
https://openalex.org/W945793309 (Other)
https://openalex.org/W4286587717 (Other)
https://openalex.org/W4246584994 (Other)
https://openalex.org/W4211086393 (Other)
https://openalex.org/W2912024381 (Other)
https://openalex.org/W2799937525 (Other)
https://openalex.org/W2140611259 (Other)
https://openalex.org/W2095596429 (Other)
https://openalex.org/W2012461147 (Other)
https://openalex.org/W1967231335 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Venezuela

References

  • https://openalex.org/W1482990838
  • https://openalex.org/W1499672184
  • https://openalex.org/W1560545306
  • https://openalex.org/W1568106481
  • https://openalex.org/W1816651451
  • https://openalex.org/W1846637887
  • https://openalex.org/W1872902033
  • https://openalex.org/W1964833825
  • https://openalex.org/W1965837217
  • https://openalex.org/W1966217983
  • https://openalex.org/W1969524782
  • https://openalex.org/W1973522283
  • https://openalex.org/W1989389337
  • https://openalex.org/W1989707466
  • https://openalex.org/W1992482740
  • https://openalex.org/W1995343699
  • https://openalex.org/W1995952358
  • https://openalex.org/W1998653359
  • https://openalex.org/W2000329555
  • https://openalex.org/W2008940139
  • https://openalex.org/W2015162301
  • https://openalex.org/W2016146562
  • https://openalex.org/W2016571093
  • https://openalex.org/W2021703370
  • https://openalex.org/W2022213021
  • https://openalex.org/W2030115871
  • https://openalex.org/W2032395724
  • https://openalex.org/W2040195528
  • https://openalex.org/W2043762044
  • https://openalex.org/W2060772173
  • https://openalex.org/W2060979804
  • https://openalex.org/W2066109743
  • https://openalex.org/W2073795777
  • https://openalex.org/W2078721878
  • https://openalex.org/W2080354187
  • https://openalex.org/W2082416335
  • https://openalex.org/W2086848215
  • https://openalex.org/W2090483822
  • https://openalex.org/W2095425867
  • https://openalex.org/W2101553897
  • https://openalex.org/W2104469061
  • https://openalex.org/W2109254532
  • https://openalex.org/W2111565312
  • https://openalex.org/W2114014156
  • https://openalex.org/W2114368118
  • https://openalex.org/W2117138208
  • https://openalex.org/W2117913181
  • https://openalex.org/W2119204264
  • https://openalex.org/W2120829444
  • https://openalex.org/W2126388474
  • https://openalex.org/W2127330356
  • https://openalex.org/W2129745338
  • https://openalex.org/W2134735802
  • https://openalex.org/W2134800568
  • https://openalex.org/W2137159400
  • https://openalex.org/W2143183867
  • https://openalex.org/W2143213231
  • https://openalex.org/W2143240348
  • https://openalex.org/W2151555765
  • https://openalex.org/W2155159495
  • https://openalex.org/W2155558850
  • https://openalex.org/W2157353643
  • https://openalex.org/W2166810828
  • https://openalex.org/W2168799765
  • https://openalex.org/W2170355588
  • https://openalex.org/W2170784505
  • https://openalex.org/W2230901677
  • https://openalex.org/W2293309885
  • https://openalex.org/W2308740962
  • https://openalex.org/W2323576836
  • https://openalex.org/W2351484114
  • https://openalex.org/W2359725801
  • https://openalex.org/W2412381576
  • https://openalex.org/W2426165010
  • https://openalex.org/W2441519520
  • https://openalex.org/W2593726226
  • https://openalex.org/W2621384775
  • https://openalex.org/W2676971920
  • https://openalex.org/W2749891110
  • https://openalex.org/W2762501306
  • https://openalex.org/W2765743003
  • https://openalex.org/W2789094610
  • https://openalex.org/W2794495999
  • https://openalex.org/W2801996696
  • https://openalex.org/W2808010791
  • https://openalex.org/W2808159773
  • https://openalex.org/W2809587250
  • https://openalex.org/W2810173442
  • https://openalex.org/W2888335386
  • https://openalex.org/W2889310932
  • https://openalex.org/W2903103803
  • https://openalex.org/W2907780763
  • https://openalex.org/W2910033110
  • https://openalex.org/W2912820434
  • https://openalex.org/W2953835350
  • https://openalex.org/W2969704529
  • https://openalex.org/W2989658111
  • https://openalex.org/W2994744252
  • https://openalex.org/W3003336774
  • https://openalex.org/W3027749663
  • https://openalex.org/W3090098511
  • https://openalex.org/W3091525291
  • https://openalex.org/W3092907038
  • https://openalex.org/W3094135526
  • https://openalex.org/W3095056174
  • https://openalex.org/W3112986609
  • https://openalex.org/W3184618729
  • https://openalex.org/W3213920136
  • https://openalex.org/W4200540750