Published February 19, 2022 | Version v1
Publication Open

Resolving drug selection and migration in an inbred South American <i>Plasmodium falciparum</i> population with identity-by-descent analysis

Creators

  • 1. Harvard University
  • 2. Broad Institute
  • 3. Center for Disease Dynamics, Economics & Policy
  • 4. Universidad Nacional de Colombia
  • 5. Centro Internacional de Entrenamiento e Investigaciones Medicas
  • 6. Universidad del Valle
  • 7. Texas Biomedical Research Institute
  • 8. Secretaría de Salud de Bogotá
  • 9. Massachusetts Institute of Technology
  • 10. University of Cambridge
  • 11. Wellcome Sanger Institute
  • 12. Pontificia Universidad Católica del Ecuador

Description

Abstract The human malaria parasite Plasmodium falciparum is globally widespread, but its prevalence varies significantly between and even within countries. Most population genetic studies in P. falciparum focus on regions of high transmission where parasite populations are large and genetically diverse, such as sub-Saharan Africa. Understanding population dynamics in low transmission settings, however, is of particular importance as these are often where drug resistance first evolves. Here, we use the Pacific Coast of Colombia and Ecuador as a model for understanding the population structure and evolution of Plasmodium parasites in small populations harboring low genetic diversity. The combination of low transmission and a high proportion of monoclonal infections means there are few outcrossing events and clonal lineages persist for long periods of time. Yet despite this, the population is evolutionarily labile and has successfully adapted to multiple drug regimes. Using 166 newly sequenced whole genomes, we measure relatedness between parasites, calculated as identity by descent (IBD), and find 17 distinct but highly related clonal lineages, six of which have persisted in the region for at least a decade. This inbred population structure is captured in more detail with IBD than with other common population structure analyses like PCA, ADMIXTURE, and distance-based trees. We additionally use patterns of intra-chromosomal IBD and an analysis of haplotypic variation to explore the role of recombination in spreading drug resistance mutations throughout the region. Two genes associated with chloroquine resistance, crt and aat1 , show evidence of hard selective sweeps, while selection appears soft and/or incomplete at three other key resistance loci ( dhps , mdr1 , and dhfr ). Overall, this work highlights the strength of IBD analyses for studying parasite population structure and resistance evolution in regions of low transmission, and emphasizes that drug resistance can evolve and spread in extremely small populations, as will occur in any region nearing malaria elimination.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

ينتشر طفيلي الملاريا البشري Plasmodium falciparum على مستوى العالم، لكن انتشاره يختلف اختلافًا كبيرًا بين البلدان وحتى داخلها. تركز معظم الدراسات الوراثية السكانية في P. falciparum على مناطق الانتقال المرتفع حيث تكون أعداد الطفيليات كبيرة ومتنوعة وراثيًا، مثل أفريقيا جنوب الصحراء الكبرى. ومع ذلك، فإن فهم الديناميكيات السكانية في بيئات الانتقال المنخفضة له أهمية خاصة لأنها غالبًا ما تتطور فيها مقاومة الأدوية لأول مرة. هنا، نستخدم ساحل المحيط الهادئ لكولومبيا والإكوادور كنموذج لفهم البنية السكانية وتطور طفيليات المتصورة في المجموعات السكانية الصغيرة التي تضم تنوعًا وراثيًا منخفضًا. إن الجمع بين الانتقال المنخفض ونسبة عالية من الالتهابات أحادية النسيلة يعني أن هناك عددًا قليلاً من الأحداث المتقاطعة وأن الأنساب النسيلية تستمر لفترات طويلة من الزمن. ومع ذلك، على الرغم من ذلك، فإن السكان عطوبون تطوريًا وقد تكيفوا بنجاح مع أنظمة الأدوية المتعددة. باستخدام 166 جينومًا كاملًا متسلسلًا حديثًا، نقيس الارتباط بين الطفيليات، محسوبة على أنها هوية بالنسب (IBD)، ونجد 17 سلالة نسيلة متميزة ولكنها شديدة الارتباط، ستة منها استمرت في المنطقة لمدة عقد على الأقل. يتم التقاط هذا الهيكل السكاني الفطري بمزيد من التفصيل مع IBD أكثر من تحليلات الهيكل السكاني الشائعة الأخرى مثل PCA والمزيج والأشجار القائمة على المسافة. بالإضافة إلى ذلك، نستخدم أنماط مرض التهاب الأمعاء داخل الكروموسومات وتحليل الاختلاف الفردي لاستكشاف دور إعادة التركيب في نشر طفرات مقاومة الأدوية في جميع أنحاء المنطقة. يُظهر جينان مرتبطان بمقاومة الكلوروكين، وهما crt و aat1 ، دليلًا على عمليات مسح انتقائية صلبة، بينما يبدو الانتقاء ناعمًا و/أو غير مكتمل في ثلاثة مواضع مقاومة رئيسية أخرى (dhps و mdr1 و dhfr ). بشكل عام، يسلط هذا العمل الضوء على قوة تحليلات مرض التهاب الأمعاء لدراسة بنية تجمعات الطفيليات وتطور المقاومة في المناطق ذات الانتقال المنخفض، ويؤكد على أن مقاومة الأدوية يمكن أن تتطور وتنتشر في تجمعات صغيرة للغاية، كما سيحدث في أي منطقة تقترب من القضاء على الملاريا.

Translated Description (French)

Résumé Le parasite humain du paludisme Plasmodium falciparum est répandu dans le monde entier, mais sa prévalence varie considérablement d'un pays à l'autre et même à l'intérieur d'un même pays. La plupart des études génétiques sur les populations de P. falciparum se concentrent sur les régions à forte transmission où les populations de parasites sont importantes et génétiquement diversifiées, telles que l'Afrique subsaharienne. Cependant, il est particulièrement important de comprendre la dynamique des populations dans les contextes de faible transmission, car c'est souvent là que la résistance aux médicaments évolue pour la première fois. Ici, nous utilisons la côte pacifique de la Colombie et de l'Équateur comme modèle pour comprendre la structure et l'évolution des populations de parasites Plasmodium dans de petites populations à faible diversité génétique. La combinaison d'une faible transmission et d'une forte proportion d'infections monoclonales signifie qu'il y a peu d'événements de croisement et que les lignées clonales persistent pendant de longues périodes. Pourtant, malgré cela, la population est évolutivement labile et s'est adaptée avec succès à de multiples régimes médicamenteux. À l'aide de 166 génomes entiers nouvellement séquencés, nous mesurons la parenté entre les parasites, calculée comme l'identité par descendance (IBD), et trouvons 17 lignées clonales distinctes mais très apparentées, dont six ont persisté dans la région pendant au moins une décennie. Cette structure de population consanguine est capturée plus en détail avec les MII qu'avec d'autres analyses de structure de population courantes comme l'ACP, le MÉLANGE et les arbres basés sur la distance. Nous utilisons également des modèles de MII intra-chromosomiques et une analyse de la variation haplotypique pour explorer le rôle de la recombinaison dans la propagation des mutations de résistance aux médicaments dans toute la région. Deux gènes associés à la résistance à la chloroquine, crt et aat1, montrent des signes de balayages sélectifs durs, tandis que la sélection semble molle et/ou incomplète à trois autres locus de résistance clés ( dhps , mdr1 et dhfr ). Dans l'ensemble, ce travail met en évidence la force des analyses des MICI pour étudier la structure de la population parasitaire et l'évolution de la résistance dans les régions à faible transmission, et souligne que la résistance aux médicaments peut évoluer et se propager dans des populations extrêmement petites, comme cela se produira dans toute région proche de l'élimination du paludisme.

Translated Description (Spanish)

Resumen El parásito de la malaria humana Plasmodium falciparum está muy extendido a nivel mundial, pero su prevalencia varía significativamente entre e incluso dentro de los países. La mayoría de los estudios genéticos de población en P. falciparum se centran en regiones de alta transmisión donde las poblaciones de parásitos son grandes y genéticamente diversas, como el África subsahariana. Sin embargo, comprender la dinámica de la población en entornos de baja transmisión es de particular importancia, ya que a menudo es donde primero evoluciona la resistencia a los medicamentos. Aquí, utilizamos la costa del Pacífico de Colombia y Ecuador como modelo para comprender la estructura de la población y la evolución de los parásitos Plasmodium en poblaciones pequeñas que albergan una baja diversidad genética. La combinación de baja transmisión y una alta proporción de infecciones monoclonales significa que hay pocos eventos de cruzamiento y los linajes clonales persisten durante largos períodos de tiempo. Sin embargo, a pesar de esto, la población es evolutivamente lábil y se ha adaptado con éxito a múltiples regímenes farmacológicos. Utilizando 166 genomas enteros recién secuenciados, medimos la relación entre parásitos, calculada como identidad por ascendencia (EII), y encontramos 17 linajes clonales distintos pero altamente relacionados, seis de los cuales han persistido en la región durante al menos una década. Esta estructura de población endogámica se captura con más detalle con la EII que con otros análisis de estructura de población comunes como PCA, MEZCLA y árboles basados en la distancia. Además, utilizamos patrones de EII intracromosómica y un análisis de la variación haplotípica para explorar el papel de la recombinación en la propagación de mutaciones de resistencia a fármacos en toda la región. Dos genes asociados con la resistencia a la cloroquina, crt y aat1, muestran evidencia de barridos selectivos duros, mientras que la selección parece suave y/o incompleta en otros tres loci de resistencia clave (dhps , mdr1 y dhfr ). En general, este trabajo destaca la fortaleza de los análisis de EII para estudiar la estructura de la población de parásitos y la evolución de la resistencia en regiones de baja transmisión, y enfatiza que la resistencia a los medicamentos puede evolucionar y propagarse en poblaciones extremadamente pequeñas, como ocurrirá en cualquier región que se acerque a la eliminación de la malaria.

Files

2022.02.18.480973.full.pdf.pdf

Files (4.2 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:33546c6c9836dd7297a9d37ce1d07d46
4.2 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
حل مشكلة اختيار الدواء والهجرة في مجموعة فطرية من <i>المتصورة المنجلية</i> في أمريكا الجنوبية مع تحليل الهوية حسب النسب
Translated title (French)
Résoudre la sélection et la migration des médicaments dans une population consanguine de <i>Plasmodium falciparum</i> d'Amérique du Sud avec une analyse identité par descendance
Translated title (Spanish)
Resolución de la selección y migración de fármacos en una población endogámica sudamericana de <i>Plasmodium falciparum</i> con análisis de identidad por descendencia

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4212883208
DOI
10.1101/2022.02.18.480973

Is supplement to
https://openalex.org/W4362555731 (Other)
https://openalex.org/W4296462254 (Other)
https://openalex.org/W2775410262 (Other)
https://openalex.org/W2395659696 (Other)
https://openalex.org/W2163065030 (Other)
https://openalex.org/W2049175561 (Other)
https://openalex.org/W2048028355 (Other)
https://openalex.org/W1996240187 (Other)
https://openalex.org/W1968394720 (Other)
https://openalex.org/W1518665188 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Colombia

References

  • https://openalex.org/W1486699111
  • https://openalex.org/W1499342446
  • https://openalex.org/W1772281102
  • https://openalex.org/W1906140483
  • https://openalex.org/W1968970286
  • https://openalex.org/W1969503178
  • https://openalex.org/W2009146673
  • https://openalex.org/W2046204985
  • https://openalex.org/W2076050649
  • https://openalex.org/W2107849319
  • https://openalex.org/W2108376610
  • https://openalex.org/W2110625254
  • https://openalex.org/W2119180969
  • https://openalex.org/W2119444539
  • https://openalex.org/W2119800520
  • https://openalex.org/W2123931008
  • https://openalex.org/W2132923209
  • https://openalex.org/W2140851948
  • https://openalex.org/W2149701011
  • https://openalex.org/W2149992227
  • https://openalex.org/W2152297499
  • https://openalex.org/W2161633633
  • https://openalex.org/W2167394796
  • https://openalex.org/W2169195335
  • https://openalex.org/W2170874271
  • https://openalex.org/W2172832790
  • https://openalex.org/W2185290931
  • https://openalex.org/W2194782942
  • https://openalex.org/W2266850672
  • https://openalex.org/W2418531230
  • https://openalex.org/W2514285416
  • https://openalex.org/W2528949466
  • https://openalex.org/W2536811010
  • https://openalex.org/W2558837609
  • https://openalex.org/W2608121643
  • https://openalex.org/W2725449842
  • https://openalex.org/W2754251247
  • https://openalex.org/W2761346762
  • https://openalex.org/W2766207587
  • https://openalex.org/W2803912068
  • https://openalex.org/W2912798358
  • https://openalex.org/W2915863784
  • https://openalex.org/W2942605105
  • https://openalex.org/W2947648660
  • https://openalex.org/W2951273658
  • https://openalex.org/W2951407752
  • https://openalex.org/W2951451623
  • https://openalex.org/W2951816935
  • https://openalex.org/W2962374189
  • https://openalex.org/W2964792508
  • https://openalex.org/W2969271119
  • https://openalex.org/W3010553947
  • https://openalex.org/W3021000798
  • https://openalex.org/W3023180438
  • https://openalex.org/W3025920658
  • https://openalex.org/W3081207220
  • https://openalex.org/W3092397370
  • https://openalex.org/W3100046433
  • https://openalex.org/W3112556428
  • https://openalex.org/W3132067287
  • https://openalex.org/W3134599298
  • https://openalex.org/W3156821810
  • https://openalex.org/W3199163886
  • https://openalex.org/W3208696114