Published April 16, 2018
| Version v1
Publication
Open
Integrated genome-wide Alu methylation and transcriptome profiling analyses reveal novel epigenetic regulatory networks associated with autism spectrum disorder
Creators
- 1. Chulalongkorn University
- 2. King Chulalongkorn Memorial Hospital
- 3. Thai Red Cross Society
- 4. George Washington University
Description
Alu elements are a group of repetitive elements that can influence gene expression through CpG residues and transcription factor binding. Altered gene expression and methylation profiles have been reported in various tissues and cell lines from individuals with autism spectrum disorder (ASD). However, the role of Alu elements in ASD remains unclear. We thus investigated whether Alu elements are associated with altered gene expression profiles in ASD.We obtained five blood-based gene expression profiles from the Gene Expression Omnibus database and human Alu-inserted gene lists from the TranspoGene database. Differentially expressed genes (DEGs) in ASD were identified from each study and overlapped with the human Alu-inserted genes. The biological functions and networks of Alu-inserted DEGs were then predicted by Ingenuity Pathway Analysis (IPA). A combined bisulfite restriction analysis of lymphoblastoid cell lines (LCLs) derived from 36 ASD and 20 sex- and age-matched unaffected individuals was performed to assess the global DNA methylation levels within Alu elements, and the Alu expression levels were determined by quantitative RT-PCR.In ASD blood or blood-derived cells, 320 Alu-inserted genes were reproducibly differentially expressed. Biological function and pathway analysis showed that these genes were significantly associated with neurodevelopmental disorders and neurological functions involved in ASD etiology. Interestingly, estrogen receptor and androgen signaling pathways implicated in the sex bias of ASD, as well as IL-6 signaling and neuroinflammation signaling pathways, were also highlighted. Alu methylation was not significantly different between the ASD and sex- and age-matched control groups. However, significantly altered Alu methylation patterns were observed in ASD cases sub-grouped based on Autism Diagnostic Interview-Revised scores compared with matched controls. Quantitative RT-PCR analysis of Alu expression also showed significant differences between ASD subgroups. Interestingly, Alu expression was correlated with methylation status in one phenotypic ASD subgroup.Alu methylation and expression were altered in LCLs from ASD subgroups. Our findings highlight the association of Alu elements with gene dysregulation in ASD blood samples and warrant further investigation. Moreover, the classification of ASD individuals into subgroups based on phenotypes may be beneficial and could provide insights into the still unknown etiology and the underlying mechanisms of ASD.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
عناصر Alu هي مجموعة من العناصر المتكررة التي يمكن أن تؤثر على التعبير الجيني من خلال بقايا CpG وربط عامل النسخ. تم الإبلاغ عن تغير التعبير الجيني وملامح المثيلة في مختلف الأنسجة وسلالات الخلايا من الأفراد المصابين باضطراب طيف التوحد (ASD). ومع ذلك، لا يزال دور عناصر ALU في اضطراب طيف التوحد غير واضح. وبالتالي حققنا فيما إذا كانت عناصر Alu مرتبطة بملفات تعريف التعبير الجيني المتغير في ASD. لقد حصلنا على خمسة ملفات تعريف للتعبير الجيني القائم على الدم من قاعدة بيانات التعبير الجيني الشاملة وقوائم الجينات البشرية المدرجة في Alu من قاعدة بيانات TranspoGene. تم تحديد الجينات المعبر عنها بشكل مختلف (DEGs) في اضطراب طيف التوحد من كل دراسة وتداخلت مع الجينات البشرية المدخلة في الألمنيوم. ثم تم التنبؤ بالوظائف والشبكات البيولوجية لـ DEGs المدخلة في Alu من خلال تحليل مسار الإبداع (IPA). تم إجراء تحليل مشترك لتقييد البيسلفيت لخطوط الخلايا الليمفاوية الأرومية (LCLs) المشتقة من 36 ASD و 20 فردًا غير متأثر مطابقًا للجنس والعمر لتقييم مستويات مثيلة الحمض النووي العالمية داخل عناصر Alu، وتم تحديد مستويات تعبير Alu بواسطة RT - PCR الكمي. في دم ASD أو الخلايا المشتقة من الدم، تم التعبير عن 320 جينة مدرجة في Alu بشكل تفاضلي. أظهر تحليل الوظيفة البيولوجية والمسار أن هذه الجينات كانت مرتبطة بشكل كبير باضطرابات النمو العصبي والوظائف العصبية المشاركة في مسببات اضطراب طيف التوحد. ومن المثير للاهتمام، تم تسليط الضوء أيضًا على مستقبلات هرمون الاستروجين ومسارات إشارات الأندروجين المتورطة في التحيز الجنسي لاضطراب طيف التوحد، بالإضافة إلى مسارات إشارات IL -6 وإشارات الالتهاب العصبي. لم تختلف مثيلة الألمنيوم بشكل كبير بين اضطراب طيف التوحد والمجموعات الضابطة المتطابقة مع الجنس والعمر. ومع ذلك، لوحظت أنماط مثيلة ألمنيوم الألمنيوم المتغيرة بشكل كبير في حالات اضطراب طيف التوحد الفرعية المجمعة بناءً على الدرجات المنقحة لمقابلة تشخيص التوحد مقارنة بعناصر التحكم المتطابقة. أظهر تحليل RT - PCR الكمي لتعبير Alu أيضًا اختلافات كبيرة بين المجموعات الفرعية لاضطراب طيف التوحد. ومن المثير للاهتمام، أن تعبير Alu كان مرتبطًا بحالة المثيلة في مجموعة فرعية واحدة من النمط الظاهري لاضطراب طيف التوحد. تم تغيير المثيلة والتعبير في LCLs من المجموعات الفرعية لاضطراب طيف التوحد. تسلط النتائج التي توصلنا إليها الضوء على ارتباط عناصر Alu بخلل تنظيم الجينات في عينات دم ASD وتستدعي مزيدًا من التحقيق. علاوة على ذلك، قد يكون تصنيف أفراد اضطراب طيف التوحد إلى مجموعات فرعية بناءً على الأنماط الظاهرية مفيدًا ويمكن أن يوفر رؤى حول المسببات التي لا تزال غير معروفة والآليات الأساسية لاضطراب طيف التوحد.Translated Description (French)
Les éléments alu sont un groupe d'éléments répétitifs qui peuvent influencer l'expression des gènes par le biais des résidus CpG et de la liaison au facteur de transcription. Des altérations de l'expression génique et des profils de méthylation ont été rapportées dans divers tissus et lignées cellulaires de personnes atteintes de troubles du spectre autistique (TSA). Cependant, le rôle des éléments alu dans les TSA reste flou. Nous avons donc examiné si les éléments Alu sont associés à des profils d'expression génique altérés dans l'ASD.Nous avons obtenu cinq profils d'expression génique sanguins à partir de la base de données Gene Expression Omnibus et des listes de gènes humains insérés dans l'Alu à partir de la base de données TranspoGene. Des gènes exprimés différemment (DEG) dans les TSA ont été identifiés à partir de chaque étude et chevauchés avec les gènes humains insérés dans l'Alu. Les fonctions biologiques et les réseaux de DEG insérés dans l'Alu ont ensuite été prédits par Ingenuity Pathway Analysis (IPA). Une analyse de restriction de bisulfite combinée de lignées cellulaires lymphoblastoïdes (LCL) dérivées de 36 TSA et de 20 individus non affectés appariés selon le sexe et l'âge a été réalisée pour évaluer les niveaux globaux de méthylation de l'ADN dans les éléments Alu, et les niveaux d'expression de l'Alu ont été déterminés par RT-PCR quantitative. Dans le sang ou les cellules dérivées du sang TSA, 320 gènes insérés dans l'Alu ont été exprimés de manière reproductible et différentielle. L'analyse de la fonction et des voies biologiques a montré que ces gènes étaient significativement associés aux troubles neurodéveloppementaux et aux fonctions neurologiques impliqués dans l'étiologie des TSA. Fait intéressant, les voies de signalisation des récepteurs des œstrogènes et des androgènes impliquées dans le biais sexuel des TSA, ainsi que les voies de signalisation de l'IL-6 et de la neuroinflammation, ont également été mises en évidence. La méthylation de l'alu n'était pas significativement différente entre les groupes témoins atteints de TSA et les groupes témoins appariés selon le sexe et l'âge. Cependant, des modifications significatives des schémas de méthylation de l'alu ont été observées dans les cas de TSA sous-groupés en fonction des scores révisés par l'entretien de diagnostic de l'autisme par rapport aux témoins appariés. L'analyse quantitative RT-PCR de l'expression de l'ULA a également montré des différences significatives entre les sous-groupes de TSA. Fait intéressant, l'expression de l'alu était corrélée au statut de méthylation dans un sous-groupe phénotypique de TSA. La méthylation et l'expression de l'alu étaient altérées dans les LCL des sous-groupes de TSA. Nos résultats mettent en évidence l'association des éléments Alu avec la dérégulation génique dans les échantillons de sang TSA et justifient une enquête plus approfondie. De plus, la classification des personnes atteintes de TSA en sous-groupes en fonction des phénotypes peut être bénéfique et pourrait fournir des informations sur l'étiologie encore inconnue et les mécanismes sous-jacents des TSA.Translated Description (Spanish)
Los elementos Alu son un grupo de elementos repetitivos que pueden influir en la expresión génica a través de residuos CpG y la unión al factor de transcripción. Se han informado perfiles alterados de expresión génica y metilación en varios tejidos y líneas celulares de individuos con trastorno del espectro autista (Tea). Sin embargo, el papel de los elementos de Alu en el Tea sigue sin estar claro. Por lo tanto, investigamos si los elementos Alu están asociados con perfiles de expresión génica alterados en ASD. Obtuvimos cinco perfiles de expresión génica basados en sangre de la base de datos Gene Expression Omnibus y listas de genes insertados en Alu humana de la base de datos TranspoGene. Los genes expresados diferencialmente (DEG) en ASD se identificaron de cada estudio y se superpusieron con los genes insertados en Alu humana. Las funciones biológicas y las redes de los DEG insertados en Alu se predijeron mediante Ingenuity Pathway Analysis (IPA). Se realizó un análisis combinado de restricción con bisulfito de líneas celulares linfoblastoides (LCL) derivadas de 36 ASD y 20 individuos no afectados de sexo y edad coincidentes para evaluar los niveles globales de metilación del ADN dentro de los elementos de Alu, y los niveles de expresión de Alu se determinaron mediante RT-PCR. cuantitativa. En sangre ASD o células derivadas de sangre, 320 genes insertados en Alu se expresaron diferencialmente de forma reproducible. El análisis biológico de la función y la vía mostró que estos genes estaban significativamente asociados con trastornos del neurodesarrollo y funciones neurológicas involucradas en la etiología del Tea. Curiosamente, también se destacaron las vías de señalización de andrógenos y receptores de estrógenos implicadas en el sesgo sexual del Tea, así como las vías de señalización de IL-6 y neuroinflamación. La metilación de Alu no fue significativamente diferente entre los grupos de ASD y de control de sexo y edad coincidentes. Sin embargo, se observaron patrones de metilación de Alu significativamente alterados en casos de Tea subagrupados en función de las puntuaciones revisadas por la entrevista de diagnóstico de autismo en comparación con los controles emparejados. El análisis cuantitativo de RT-PCR de la expresión de Alu también mostró diferencias significativas entre los subgrupos de ASD. Curiosamente, la expresión de Alu se correlacionó con el estado de metilación en un subgrupo de ASD fenotípico. La metilación y la expresión de Alu se alteraron en LCL de subgrupos de ASD. Nuestros hallazgos destacan la asociación de elementos de Alu con la desregulación genética en muestras de sangre de Tea y justifican una mayor investigación. Además, la clasificación de los individuos con Tea en subgrupos basados en fenotipos puede ser beneficiosa y podría proporcionar información sobre la etiología aún desconocida y los mecanismos subyacentes del Tea.Files
s13229-018-0213-9.pdf
Files
(3.0 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:ea5e2c8c02095552308b4dd095308326
|
3.0 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تكشف التحليلات المتكاملة لميثيل ألمنيوم الألمنيوم على مستوى الجينوم وتحليل ترانسكريبتوم عن شبكات تنظيمية جينية جديدة مرتبطة باضطراب طيف التوحد
- Translated title (French)
- Les analyses intégrées de méthylation de l'alu et de profilage du transcriptome à l'échelle du génome révèlent de nouveaux réseaux de régulation épigénétiques associés au trouble du spectre autistique
- Translated title (Spanish)
- Los análisis integrados de la metilación de Alu en todo el genoma y el perfil del transcriptoma revelan nuevas redes reguladoras epigenéticas asociadas con el trastorno del espectro autista
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2800095782
- DOI
- 10.1186/s13229-018-0213-9
References
- https://openalex.org/W1482190741
- https://openalex.org/W1963990067
- https://openalex.org/W1972708723
- https://openalex.org/W1973774138
- https://openalex.org/W1975216375
- https://openalex.org/W1975616007
- https://openalex.org/W1982862586
- https://openalex.org/W1984502430
- https://openalex.org/W1993663642
- https://openalex.org/W1996086595
- https://openalex.org/W2020541351
- https://openalex.org/W2027179362
- https://openalex.org/W2033077710
- https://openalex.org/W2038664279
- https://openalex.org/W2039334144
- https://openalex.org/W2044993762
- https://openalex.org/W2052689749
- https://openalex.org/W2059173951
- https://openalex.org/W2059542572
- https://openalex.org/W2068843656
- https://openalex.org/W2068910046
- https://openalex.org/W2071731410
- https://openalex.org/W2072337838
- https://openalex.org/W2075168304
- https://openalex.org/W2077232248
- https://openalex.org/W2079739964
- https://openalex.org/W2082023836
- https://openalex.org/W2083796801
- https://openalex.org/W2092045396
- https://openalex.org/W2094678200
- https://openalex.org/W2095602246
- https://openalex.org/W2096105837
- https://openalex.org/W2096504111
- https://openalex.org/W2101186976
- https://openalex.org/W2103112346
- https://openalex.org/W2120181870
- https://openalex.org/W2123739801
- https://openalex.org/W2127672210
- https://openalex.org/W2133200116
- https://openalex.org/W2139102539
- https://openalex.org/W2140272554
- https://openalex.org/W2140291328
- https://openalex.org/W2141857876
- https://openalex.org/W2142014244
- https://openalex.org/W2142376155
- https://openalex.org/W2148103534
- https://openalex.org/W2148118486
- https://openalex.org/W2157904662
- https://openalex.org/W2165836069
- https://openalex.org/W2167684047
- https://openalex.org/W2168365753
- https://openalex.org/W2215644351
- https://openalex.org/W2275033707
- https://openalex.org/W2318996262
- https://openalex.org/W2623169452
- https://openalex.org/W2765521859
- https://openalex.org/W2782922662
- https://openalex.org/W4247665917
- https://openalex.org/W45534775