Published March 22, 2022
| Version v1
Publication
Open
Exome and Tissue-Associated Microbiota as Predictive Markers of Response to Neoadjuvant Treatment in Locally Advanced Rectal Cancer
Creators
- Isabella K. T. M. Takenaka1
-
Thais Fernanda Bartelli1
-
Alexandre Defelicibus1
- Juan M. Sendoya2, 3
-
Mariano Golubicki4
-
Juan Robbio4
-
Marianna Sampaio Serpa1
-
Gabriela Branco1
- Luana B. C. Santos1
-
Laura Carolina López Claro1
-
Gabriel Oliveira dos Santos1
-
Bruna Elisa Catin Kupper1
-
Israel Tojal da Silva1
-
Andrea S. Llera2, 3
-
Celso Abdon Lopes de Mello1
-
Rachel P. Riechelmann1
-
Emmanuel Dias‐Neto5, 1
-
Soledad Iseas
-
Samuel Aguiar1
-
Diana Noronha Nunes1
- 1. AC Camargo Hospital
- 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 3. Fundación Instituto Leloir
- 4. Instituto Argentino de Diagnóstico y Tratamiento
- 5. Universidade de São Paulo
Description
The clinical and pathological responses to multimodal neoadjuvant therapy in locally advanced rectal cancers (LARCs) remain unpredictable, and robust biomarkers are still lacking. Recent studies have shown that tumors present somatic molecular alterations related to better treatment response, and it is also clear that tumor-associated bacteria are modulators of chemotherapy and immunotherapy efficacy, therefore having implications for long-term survivorship and a good potential as the biomarkers of outcome. Here, we performed whole exome sequencing and 16S ribosomal RNA (rRNA) amplicon sequencing from 44 pre-treatment LARC biopsies from Argentinian and Brazilian patients, treated with neoadjuvant chemoradiotherapy or total neoadjuvant treatment, searching for predictive biomarkers of response (responders, n = 17; non-responders, n = 27). In general, the somatic landscape of LARC was not capable to predict a response; however, a significant enrichment in mutational signature SBS5 was observed in non-responders (p = 0.0021), as well as the co-occurrence of APC and FAT4 mutations (p < 0.05). Microbiota studies revealed a similar alpha and beta diversity of bacteria between response groups. Yet, the linear discriminant analysis (LDA) of effect size indicated an enrichment of Hungatella, Flavonifractor, and Methanosphaera (LDA score ≥3) in the pre-treatment biopsies of responders, while non-responders had a higher abundance of Enhydrobacter, Paraprevotella (LDA score ≥3) and Finegoldia (LDA score ≥4). Altogether, the evaluation of these biomarkers in pre-treatment biopsies could eventually predict a neoadjuvant treatment response, while in post-treatment samples, it could help in guiding non-operative treatment strategies.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
لا تزال الاستجابات السريرية والمرضية للعلاج المساعد الجديد متعدد الوسائط في سرطانات المستقيم المتقدمة محليًا (LARCs) غير متوقعة، ولا تزال المؤشرات الحيوية القوية غير موجودة. أظهرت الدراسات الحديثة أن الأورام تظهر تغيرات جزيئية جسدية مرتبطة باستجابة علاجية أفضل، ومن الواضح أيضًا أن البكتيريا المرتبطة بالورم هي معدلات لفعالية العلاج الكيميائي والعلاج المناعي، وبالتالي لها آثار على البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل وإمكانات جيدة كمؤشرات حيوية للنتيجة. هنا، أجرينا تسلسل إكسوم كامل وتسلسل أمبليكون 16S Ribosomal RNA (rRNA) من 44 خزعة LARC قبل العلاج من المرضى الأرجنتينيين والبرازيليين، وعولجوا بالعلاج الإشعاعي الكيميائي المساعد الجديد أو العلاج المساعد الجديد الكلي، بحثًا عن المؤشرات الحيوية التنبؤية للاستجابة (المستجيبون، n = 17 ؛ غير المستجيبين، n = 27). بشكل عام، لم يكن المشهد الجسدي لـ LARC قادرًا على التنبؤ بالاستجابة ؛ ومع ذلك، لوحظ إثراء كبير في التوقيع الطفري SBS5 في غير المستجيبين (p = 0.0021)، بالإضافة إلى حدوث طفرات APC و FAT4 (p < 0.05). كشفت دراسات الكائنات الحية الدقيقة عن تنوع مماثل في ألفا وبيتا للبكتيريا بين مجموعات الاستجابة. ومع ذلك، أشار تحليل التمييز الخطي (LDA) لحجم التأثير إلى إثراء Hungatella و Flavonifractor و Methanosphaera (درجة LDA ≥3) في خزعات ما قبل العلاج للمستجيبين، في حين كان لدى غير المستجيبين وفرة أعلى من Enhydrobacter و Paraprevotella (درجة LDA ≥3) و Finegoldia (درجة LDA ≥4). إجمالاً، يمكن لتقييم هذه المؤشرات الحيوية في خزعات ما قبل العلاج أن يتنبأ في النهاية باستجابة العلاج المساعد الجديد، بينما في عينات ما بعد العلاج، يمكن أن يساعد في توجيه استراتيجيات العلاج غير الجراحي.Translated Description (French)
Les réponses cliniques et pathologiques au traitement néoadjuvant multimodal dans les cancers du rectum localement avancés (LARC) restent imprévisibles et des biomarqueurs robustes font toujours défaut. Des études récentes ont montré que les tumeurs présentent des altérations moléculaires somatiques liées à une meilleure réponse au traitement, et il est également clair que les bactéries associées aux tumeurs sont des modulateurs de la chimiothérapie et de l'efficacité de l'immunothérapie, ayant donc des implications pour la survie à long terme et un bon potentiel en tant que biomarqueurs des résultats. Ici, nous avons effectué le séquençage de l'exome entier et le séquençage de l'amplicon de l'ARN ribosomique 16S (ARNr) à partir de 44 biopsies LARC pré-traitement de patients argentins et brésiliens, traités par chimiothérapie néoadjuvante ou traitement néoadjuvant total, à la recherche de biomarqueurs prédictifs de la réponse (répondeurs, n = 17 ; non-répondeurs, n = 27). En général, le paysage somatique du LARC n'était pas capable de prédire une réponse ; cependant, un enrichissement significatif de la signature mutationnelle SBS5 a été observé chez les non-répondeurs (p = 0,0021), ainsi que la co-occurrence des mutations APC et FAT4 (p < 0,05). Des études sur le microbiote ont révélé une diversité alpha et bêta similaire de bactéries entre les groupes de réponse. Pourtant, l'analyse discriminante linéaire (LDA) de la taille de l'effet a indiqué un enrichissement de Hungatella, Flavonifractor et Methanosphaera (score LDA ≥3) dans les biopsies pré-traitement des répondeurs, tandis que les non-répondeurs avaient une plus grande abondance d'Enhydrobacter, Paraprevotella (score LDA ≥3) et Finegoldia (score LDA ≥4). Au total, l'évaluation de ces biomarqueurs dans les biopsies pré-traitement pourrait éventuellement prédire une réponse néoadjuvante au traitement, tandis que dans les échantillons post-traitement, elle pourrait aider à orienter les stratégies de traitement non opératoires.Translated Description (Spanish)
Las respuestas clínicas y patológicas a la terapia neoadyuvante multimodal en cánceres de recto localmente avanzados (LARC) siguen siendo impredecibles y aún faltan biomarcadores sólidos. Estudios recientes han demostrado que los tumores presentan alteraciones moleculares somáticas relacionadas con una mejor respuesta al tratamiento, y también está claro que las bacterias asociadas a tumores son moduladores de la eficacia de la quimioterapia y la inmunoterapia, por lo que tienen implicaciones para la supervivencia a largo plazo y un buen potencial como biomarcadores de resultados. Aquí, realizamos la secuenciación del exoma completo y la secuenciación del amplicón del ARN ribosómico 16S (ARNr) de 44 biopsias LARC previas al tratamiento de pacientes argentinos y brasileños, tratados con quimiorradioterapia neoadyuvante o tratamiento neoadyuvante total, en busca de biomarcadores predictivos de respuesta (respondedores, n = 17; no respondedores, n = 27). En general, el paisaje somático de LARC no fue capaz de predecir una respuesta; sin embargo, se observó un enriquecimiento significativo en la firma mutacional SBS5 en los no respondedores (p = 0.0021), así como la co-ocurrencia de mutaciones APC y FAT4 (p < 0.05). Los estudios de microbiota revelaron una diversidad alfa y beta similar de bacterias entre los grupos de respuesta. Sin embargo, el análisis discriminante lineal (LDA) del tamaño del efecto indicó un enriquecimiento de Hungatella, Flavonifractor y Methanosphaera (puntuación LDA ≥3) en las biopsias previas al tratamiento de los respondedores, mientras que los no respondedores tuvieron una mayor abundancia de Enhydrobacter, Paraprevotella (puntuación LDA ≥3) y Finegoldia (puntuación LDA ≥4). En conjunto, la evaluación de estos biomarcadores en las biopsias previas al tratamiento podría eventualmente predecir una respuesta al tratamiento neoadyuvante, mientras que en las muestras posteriores al tratamiento, podría ayudar a guiar las estrategias de tratamiento no quirúrgicas.Files
pdf.pdf
Files
(4.7 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:bb52099d366c62a6a39d8869fd9774cb
|
4.7 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- الكائنات الحية الدقيقة المرتبطة بالإكسوم والأنسجة كعلامات تنبؤية للاستجابة للعلاج المساعد الجديد في سرطان المستقيم المتقدم محليًا
- Translated title (French)
- Microbiote exomique et tissulaire en tant que marqueurs prédictifs de la réponse au traitement néoadjuvant dans le cancer rectal localement avancé
- Translated title (Spanish)
- El exoma y la microbiota asociada a tejidos como marcadores predictivos de respuesta al tratamiento neoadyuvante en el cáncer rectal localmente avanzado
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4220973096
- DOI
- 10.3389/fonc.2022.809441
References
- https://openalex.org/W1981599889
- https://openalex.org/W1984746891
- https://openalex.org/W1993267924
- https://openalex.org/W1994139728
- https://openalex.org/W2000176241
- https://openalex.org/W2013354102
- https://openalex.org/W2027585371
- https://openalex.org/W2034285706
- https://openalex.org/W2056279562
- https://openalex.org/W2060706863
- https://openalex.org/W2078325900
- https://openalex.org/W2089246633
- https://openalex.org/W2096139589
- https://openalex.org/W2104549677
- https://openalex.org/W2110300022
- https://openalex.org/W2123377696
- https://openalex.org/W2127129693
- https://openalex.org/W2142488410
- https://openalex.org/W2144717403
- https://openalex.org/W2170196186
- https://openalex.org/W2170684319
- https://openalex.org/W2182055431
- https://openalex.org/W2199896469
- https://openalex.org/W2262414037
- https://openalex.org/W2512945549
- https://openalex.org/W2536381538
- https://openalex.org/W2560809255
- https://openalex.org/W2564393024
- https://openalex.org/W2566662178
- https://openalex.org/W2593170853
- https://openalex.org/W2593591803
- https://openalex.org/W2597831855
- https://openalex.org/W2605515821
- https://openalex.org/W2742147437
- https://openalex.org/W2755380156
- https://openalex.org/W2756403351
- https://openalex.org/W2768799378
- https://openalex.org/W2786541232
- https://openalex.org/W2791031817
- https://openalex.org/W2793017953
- https://openalex.org/W2797068438
- https://openalex.org/W2797413896
- https://openalex.org/W2797443945
- https://openalex.org/W2809278331
- https://openalex.org/W2809621815
- https://openalex.org/W2887205846
- https://openalex.org/W2889873638
- https://openalex.org/W2896872272
- https://openalex.org/W2898789672
- https://openalex.org/W2921750600
- https://openalex.org/W2921966151
- https://openalex.org/W2942596637
- https://openalex.org/W2944867239
- https://openalex.org/W2950036522
- https://openalex.org/W2951465424
- https://openalex.org/W2955233209
- https://openalex.org/W2961496917
- https://openalex.org/W2963276645
- https://openalex.org/W2967450000
- https://openalex.org/W2979077195
- https://openalex.org/W2998606558
- https://openalex.org/W3003319169
- https://openalex.org/W3004480399
- https://openalex.org/W3010810358
- https://openalex.org/W3012123319
- https://openalex.org/W3014076536
- https://openalex.org/W3014369679
- https://openalex.org/W3030942202
- https://openalex.org/W3035499280
- https://openalex.org/W3035917003
- https://openalex.org/W3039016747
- https://openalex.org/W3048268305
- https://openalex.org/W3080925548
- https://openalex.org/W3093566037
- https://openalex.org/W3094061788
- https://openalex.org/W3106920628
- https://openalex.org/W3111308000
- https://openalex.org/W3111631690
- https://openalex.org/W3112475740
- https://openalex.org/W3119377427
- https://openalex.org/W3154995350
- https://openalex.org/W3165270772
- https://openalex.org/W3176192578
- https://openalex.org/W4236451143
- https://openalex.org/W4254687493
- https://openalex.org/W4394666350