Published June 3, 2022 | Version v1
Publication Open

DTX-P7, a peptide–drug conjugate, is highly effective for non-small cell lung cancer

Creators

  • 1. Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
  • 2. Peking University

Description

Despite tremendous success of molecular targeted therapy together with immunotherapy, only a small subset of patients can benefit from them. Chemotherapy remains the mainstay treatment for most of tumors including non-small cell lung cancer (NSCLC); however, non-selective adverse effects on healthy tissues and secondary resistance are the main obstacles. Meanwhile, the quiescent or dormant cancer stem-like cells (CSLCs) are resistant to antimitotic chemoradiotherapy. Complete remission can only be realized when both proliferative cancer cells and quiescent cancer stem cells are targeted. In the present research, we constructed a cooperatively combating conjugate (DTX-P7) composed of docetaxel (DTX) and a heptapeptide (P7), which specifically binds to cell surface Hsp90, and assessed the anti-tumor effects of DTX-P7 on non-small cell lung cancer. DTX-P7 preferentially suppressed tumor growth compared with DTX in vivo with a favorable distribution to tumor tissues and long circulation half-life. Furthermore, we revealed a distinctive mechanism whereby DTX-P7 induced unfolded protein response and eventually promoted apoptosis. More importantly, we found that DTX-P7 promoted cell cycle reentry of slow-proliferating CSLCs and subsequently killed them, exhibiting a "proliferate to kill" pattern. Collecitvely, by force of active targeting delivery of DTX via membrane-bound Hsp90, DTX-P7 induces unfolded protein response and subsequent apoptosis by degrading Hsp90, meanwhile awakens and kills the dormant cancer stem cells. Thus, DTX-P7 deserves further development as a promising anticancer therapeutic for treatment of various membrane-harboring Hsp90 cancer types.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

على الرغم من النجاح الهائل للعلاج الجزيئي المستهدف جنبًا إلى جنب مع العلاج المناعي، يمكن لمجموعة فرعية صغيرة فقط من المرضى الاستفادة منه. يظل العلاج الكيميائي هو العلاج الأساسي لمعظم الأورام بما في ذلك سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ؛ ومع ذلك، فإن الآثار السلبية غير الانتقائية على الأنسجة السليمة والمقاومة الثانوية هي العقبات الرئيسية. وفي الوقت نفسه، فإن الخلايا الجذعية السرطانية الهادئة أو الخاملة (CSLCs) تقاوم العلاج الكيميائي الإشعاعي المضاد للانقسام الفتيلي. لا يمكن تحقيق مغفرة كاملة إلا عندما يتم استهداف كل من الخلايا السرطانية التكاثرية والخلايا الجذعية السرطانية الهادئة. في البحث الحالي، قمنا ببناء مترافق مكافح بشكل تعاوني (DTX - P7) يتكون من الدوسيتاكسيل (DTX) وسباعي الببتيد (P7)، والذي يرتبط على وجه التحديد بسطح الخلية Hsp90، وقمنا بتقييم التأثيرات المضادة للورم لـ DTX - P7 على سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. قمع DTX - P7 بشكل تفضيلي نمو الورم مقارنة بـ DTX في الجسم الحي مع توزيع مناسب لأنسجة الورم وعمر نصف طويل للدورة الدموية. علاوة على ذلك، كشفنا عن آلية مميزة حيث تسبب DTX - P7 في استجابة بروتينية مكشوفة وعزز في النهاية موت الخلايا المبرمج. والأهم من ذلك، وجدنا أن DTX - P7 عززت إعادة دخول دورة الخلية من CSLCs بطيئة الانتشار وقتلتها لاحقًا، مما أظهر نمط "التكاثر للقتل". يحفز DTX - P7 استجابة البروتين غير المطوية والموت المبرمج اللاحق عن طريق تحلل Hsp90، من خلال قوة الاستهداف النشط لتسليم DTX عبر Hsp90 المرتبط بالغشاء، وفي الوقت نفسه يوقظ ويقتل الخلايا الجذعية السرطانية النائمة. وبالتالي، يستحق DTX - P7 مزيدًا من التطوير كعلاج واعد مضاد للسرطان لعلاج مختلف أنواع سرطان الغشاء Hsp90.

Translated Description (French)

Malgré l'énorme succès de la thérapie moléculaire ciblée associée à l'immunothérapie, seul un petit sous-ensemble de patients peut en bénéficier. La chimiothérapie reste le traitement de base pour la plupart des tumeurs, y compris le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ; cependant, les effets indésirables non sélectifs sur les tissus sains et la résistance secondaire sont les principaux obstacles. Pendant ce temps, les cellules souches cancéreuses (CSLC) quiescentes ou dormantes sont résistantes à la chimioradiothérapie antimitotique. La rémission complète ne peut être réalisée que lorsque les cellules cancéreuses prolifératives et les cellules souches cancéreuses quiescentes sont ciblées. Dans la présente recherche, nous avons construit un conjugué de lutte coopérative (DTX-P7) composé de docétaxel (DTX) et d'un heptapeptide (P7), qui se lie spécifiquement à la surface cellulaire Hsp90, et évalué les effets anti-tumoraux de DTX-P7 sur le cancer du poumon non à petites cellules. La DTX-P7 supprime préférentiellement la croissance tumorale par rapport à la DTX in vivo avec une distribution favorable aux tissus tumoraux et une longue demi-vie de circulation. De plus, nous avons révélé un mécanisme distinctif par lequel la DTX-P7 induisait une réponse protéique dépliée et favorisait éventuellement l'apoptose. Plus important encore, nous avons constaté que le DTX-P7 favorisait la rentrée dans le cycle cellulaire des CSLC à prolifération lente et les tuait par la suite, présentant un motif « proliférer pour tuer ». Collectivement, par la force de l'administration active ciblée de DTX via Hsp90 lié à la membrane, DTX-P7 induit une réponse protéique dépliée et une apoptose subséquente en dégradant Hsp90, pendant ce temps, réveille et tue les cellules souches cancéreuses dormantes. Ainsi, le DTX-P7 mérite d'être développé davantage en tant que traitement anticancéreux prometteur pour le traitement de divers types de cancer Hsp90 à membrane absorbante.

Translated Description (Spanish)

A pesar del tremendo éxito de la terapia molecular dirigida junto con la inmunoterapia, solo un pequeño subconjunto de pacientes puede beneficiarse de ellas. La quimioterapia sigue siendo el tratamiento principal para la mayoría de los tumores, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM); sin embargo, los principales obstáculos son los efectos adversos no selectivos sobre los tejidos sanos y la resistencia secundaria. Mientras tanto, las células madre del cáncer quiescentes o latentes (CSLC) son resistentes a la quimiorradioterapia antimitótica. La remisión completa solo se puede lograr cuando se dirigen tanto a las células cancerosas proliferativas como a las células madre cancerosas quiescentes. En la presente investigación, construimos un conjugado de combate cooperativo (DTX-P7) compuesto por docetaxel (DTX) y un heptapéptido (P7), que se une específicamente a la Hsp90 de la superficie celular, y evaluamos los efectos antitumorales de DTX-P7 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas. DTX-P7 suprimió preferentemente el crecimiento tumoral en comparación con DTX in vivo con una distribución favorable a los tejidos tumorales y una vida media de circulación prolongada. Además, revelamos un mecanismo distintivo mediante el cual DTX-P7 indujo la respuesta de la proteína desplegada y, finalmente, promovió la apoptosis. Más importante aún, encontramos que DTX-P7 promovió la reentrada del ciclo celular de CSLC de proliferación lenta y posteriormente los mató, exhibiendo un patrón de "proliferar para matar". Collecitvely, por la fuerza de la administración dirigida activa de DTX a través de Hsp90 unida a la membrana, DTX-P7 induce la respuesta de proteínas desplegadas y la posterior apoptosis al degradar Hsp90, mientras tanto despierta y mata las células madre cancerosas latentes. Por lo tanto, DTX-P7 merece un mayor desarrollo como un prometedor agente terapéutico contra el cáncer para el tratamiento de varios tipos de cáncer Hsp90 que albergan membranas.

Files

s13045-022-01274-8.pdf

Files (2.6 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:acfbcff234670f72b25a39b11bb41295
2.6 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
DTX - P7، مترافق دواء الببتيد، فعال للغاية لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة
Translated title (French)
DTX-P7, un conjugué peptide-médicament, est très efficace pour le cancer du poumon non à petites cellules
Translated title (Spanish)
DTX-P7, un conjugado péptido-fármaco, es altamente eficaz para el cáncer de pulmón de células no pequeñas

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4281872256
DOI
10.1186/s13045-022-01274-8

Is supplement to
https://openalex.org/W3147275309 (Other)
https://openalex.org/W3095184244 (Other)
https://openalex.org/W2947088833 (Other)
https://openalex.org/W2708559543 (Other)
https://openalex.org/W2515537233 (Other)
https://openalex.org/W236807388 (Other)
https://openalex.org/W2201793188 (Other)
https://openalex.org/W2139614539 (Other)
https://openalex.org/W2129685713 (Other)
https://openalex.org/W2081815287 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
China

References

  • https://openalex.org/W2002329594
  • https://openalex.org/W2093872436
  • https://openalex.org/W2184440358
  • https://openalex.org/W2289891298
  • https://openalex.org/W2343950992
  • https://openalex.org/W2608026191
  • https://openalex.org/W2740434250
  • https://openalex.org/W2971142065
  • https://openalex.org/W2982053845
  • https://openalex.org/W3011288682
  • https://openalex.org/W3204569098
  • https://openalex.org/W3206201347