Published October 15, 2014
| Version v1
Publication
Open
Novel Point and Combo-Mutations in the Genome of Hepatitis B Virus-Genotype D: Characterization and Impact on Liver Disease Progression to Hepatocellular Carcinoma
Creators
- 1. Institute of Post Graduate Medical Education and Research
- 2. Jamia Millia Islamia
- 3. Department of Biotechnology
- 4. Indraprastha Apollo Hospitals
- 5. National Institute of Biomedical Genomics
Description
The contribution of chronic hepatitis B virus (HBV) infection in the pathogenesis of hepatocellular carcinoma (HCC) through progressive stages of liver fibrosis is exacerbated by the acquisition of naturally occurring mutations in its genome. This study has investigated the prevalence of single and combo mutations in the genome of HBV-genotype D from treatment naïve Indian patients of progressive liver disease stages and assessed their impact on the disease progression to HCC.The mutation profile was determined from the sequence analysis of the full-length HBV genome and compared with the reference HBV sequences. SPSS 16.0 and R software were used to delineate their statistical significance in predicting HCC occurrence.Age was identified as associated risk factor for HCC development in chronic hepatitis B (CHB) patients (p ≤ 0.01). Beyond the classical mutations in basal core promoter (BCP) (A1762T/G1764A) and precore (G1862T), persistence of progressively accumulated mutations in enhancer-I, surface, HBx and core were showed significant association to liver disease progression. BCP_T1753C, core_T147C, surface_L213I had contributed significantly in the disease progression to HCC (p < 0.05) in HBeAg positive patients whereas precore_T1858C, core_I116L, core_P130Q and preS1_S98T in HBeAg negative patients. Furthermore, the effect of individual mutation was magnified by the combination with A1762T/G1764A in HCC pathogenesis. Multivariate risk analysis had confirmed that core_P130Q [OR 20.71, 95% CI (1.64-261.77), p = 0.019] in B cell epitope and core_T147C [OR 14.58, 95% CI (1.17-181.76), p = 0.037] in CTL epitope were two independent predictors of HCC in HBeAg positive and negative patients respectively.Thus distinct pattern of mutations distributed across the entire HBV genome may be useful in predicting HCC in high-risk CHB patients and pattern of mutational combinations may exert greater impact on HCC risk prediction more accurately than point mutations and hence these predictors may support the existing surveillance strategies in proper management of the patients.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تتفاقم مساهمة عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي المزمن (HBV) في التسبب في سرطان الكبد (HCC) من خلال المراحل التدريجية لتليف الكبد بسبب اكتساب الطفرات التي تحدث بشكل طبيعي في جينومها. حققت هذه الدراسة في انتشار الطفرات المفردة والسردية في جينوم النمط الجيني لفيروس التهاب الكبد الوبائي د من المرضى الهنود الساذجين الذين يعانون من مراحل مرض الكبد التدريجي وقيمت تأثيرهم على تطور المرض إلى سرطان الكبد الوبائي. تم تحديد ملف الطفرات من تحليل تسلسل جينوم فيروس التهاب الكبد الوبائي الكامل الطول ومقارنته بتسلسلات فيروس التهاب الكبد الوبائي المرجعية. تم استخدام برنامج SPSS 16.0 وR لتحديد أهميتها الإحصائية في التنبؤ بحدوث التهاب الكبد الوبائي. تم تحديد العمر كعامل خطر مرتبط بتطور التهاب الكبد الوبائي الوبائي في مرضى التهاب الكبد الوبائي المزمن (ب) (ص ≤ 0.01). بالإضافة إلى الطفرات الكلاسيكية في معزز النواة القاعدية (A1762T/G1764A) و بريكور (G1862T)، أظهر استمرار الطفرات المتراكمة تدريجياً في المعزز I والسطح و HBx والنواة ارتباطًا كبيرًا بتطور أمراض الكبد. ساهم BCP_T1753C و CORE_T147C و SURFACE_L213I بشكل كبير في تطور المرض إلى HCC (p < 0.05) في المرضى المصابين بـ HBeAg في حين أن PRECORE_T1858C و CORE_I116L و CORE_P130Q و PRES1_S98T في المرضى المصابين بـ HBeAg. علاوة على ذلك، تم تضخيم تأثير الطفرة الفردية من خلال الجمع مع A1762T/G1764A في التسبب في سرطان الكبد. أكد تحليل المخاطر متعدد المتغيرات أن CORE_P130Q [أو 20.71، 95 ٪ CI (1.64-261.77)، p = 0.019] في حاتمة الخلية B و CORE_T147C [أو 14.58، 95 ٪ CI (1.17-181.76)، p = 0.037] في حاتمة CTL كانا مؤشرين مستقلين لـ HCC في مرضى HBeAg الإيجابيين والسالبين على التوالي. قد يكون هذا النمط المتميز من الطفرات الموزعة عبر جينوم HBV بأكمله مفيدًا في التنبؤ بـ HCC في مرضى CHB عالي الخطورة وقد يكون لنمط التركيبات الطفرية تأثير أكبر على التنبؤ بمخاطر HCC بشكل أكثر دقة من الطفرات النقطية، وبالتالي قد تدعم هذه التنبؤات استراتيجيات المراقبة الحالية في الإدارة السليمة للمرضى.Translated Description (French)
La contribution de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) dans la pathogenèse du carcinome hépatocellulaire (CHC) à travers les stades progressifs de la fibrose hépatique est exacerbée par l'acquisition de mutations naturelles dans son génome. Cette étude a étudié la prévalence de mutations simples et combinées dans le génome du génome D du VHB chez des patients indiens naïfs de traitement atteints de stades progressifs de la maladie du foie et a évalué leur impact sur la progression de la maladie vers le CHC. Le profil de mutation a été déterminé à partir de l'analyse des séquences du génome complet du VHB et comparé aux séquences de référence du VHB. Les logiciels SPSS 16.0 et R ont été utilisés pour définir leur signification statistique dans la prédiction de la survenue du CHC. L'âge a été identifié comme facteur de risque associé au développement du CHC chez les patients atteints d'hépatite B chronique (CHB) (p ≤ 0,01). Au-delà des mutations classiques du promoteur du noyau basal (BCP) (A1762T/G1764A) et du précœur (G1862T), la persistance de mutations progressivement accumulées dans l'enhancer-I, la surface, l'HBx et le noyau ont montré une association significative à la progression de la maladie hépatique. BCP_T1753C, Core_T147C, surface_L213I avaient contribué de manière significative à la progression de la maladie vers le CHC (p < 0,05) chez les patients AgHBe positifs alors que precore_T1858C, Core_I116L, Core_P130Q et preS1_S98T chez les patients AgHBe négatifs. De plus, l'effet de la mutation individuelle a été amplifié par l'association avec A1762T/G1764A dans la pathogenèse du CHC. L'analyse du risque multivariée avait confirmé que Core_P130Q [OR 20,71, IC à 95 % (1,64-261,77), p = 0,019] dans l'épitope des lymphocytes B et Core_T147C [OR 14,58, IC à 95 % (1,17-181,76), p = 0,037] dans l'épitope du CTL étaient deux prédicteurs indépendants du CHC chez les patients AgHBe positifs et négatifs respectivement. Ainsi, un schéma distinct de mutations réparties sur l'ensemble du génome du VHB peut être utile pour prédire le CHC chez les patients CHB à haut risque et le schéma des combinaisons mutationnelles peut avoir un impact plus important sur la prédiction du risque de CHC plus précisément que les mutations ponctuelles et, par conséquent, ces prédicteurs peuvent soutenir les stratégies de surveillance existantes dans la bonne gestion des patients.Translated Description (Spanish)
La contribución de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) en la patogénesis del carcinoma hepatocelular (CHC) a través de las etapas progresivas de la fibrosis hepática se ve exacerbada por la adquisición de mutaciones naturales en su genoma. Este estudio ha investigado la prevalencia de mutaciones únicas y combinadas en el genoma del genotipo D del VHB de pacientes indios sin tratamiento previo de estadios de enfermedad hepática progresiva y evaluó su impacto en la progresión de la enfermedad a CHC. El perfil de mutación se determinó a partir del análisis de secuencia del genoma del VHB de longitud completa y se comparó con las secuencias del VHB de referencia. Se utilizaron los programas informáticos SPSS 16.0 y R para delinear su significación estadística en la predicción de la aparición de CHC. La edad se identificó como factor de riesgo asociado para el desarrollo de CHC en pacientes con hepatitis B crónica (CHB) (p ≤ 0,01). Más allá de las mutaciones clásicas en el promotor del núcleo basal (BCP) (A1762T/G1764A) y el prenúcleo (G1862T), la persistencia de mutaciones progresivamente acumuladas en el potenciador I, la superficie, la HBx y el núcleo mostró una asociación significativa con la progresión de la enfermedad hepática. BCP_T1753C, Core_T147C, Surface_L213I habían contribuido significativamente en la progresión de la enfermedad a CHC (p < 0,05) en pacientes HBeAg positivos, mientras que precore_T1858C, Core_I116L, Core_P130Q y preS1_S98T en pacientes HBeAg negativos. Además, el efecto de la mutación individual se magnificó por la combinación con A1762T/G1764A en la patogénesis del CHC. El análisis de riesgo multivariante había confirmado que Core_P130Q [OR 20,71, IC del 95% (1,64-261,77), p = 0,019] en el epítopo de linfocitos B y Core_T147C [OR 14,58, IC del 95% (1,17-181,76), p = 0,037] en el epítopo de CTL eran dos predictores independientes de CHC en pacientes HBeAg positivos y negativos, respectivamente. Por lo tanto, un patrón distinto de mutaciones distribuidas en todo el genoma del VHB puede ser útil para predecir el CHC en pacientes con CHB de alto riesgo y el patrón de combinaciones mutacionales puede ejercer un mayor impacto en la predicción del riesgo de CHC con mayor precisión que las mutaciones puntuales y, por lo tanto, estos predictores pueden respaldar las estrategias de vigilancia existentes en el manejo adecuado de los pacientes.Files
journal.pone.0110012&type=printable.pdf
Files
(516.3 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:1b1c38362145cb364be8544e26f23322
|
516.3 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- النقطة الجديدة والطفرات المركبة في جينوم فيروس التهاب الكبد الوبائي ب - النمط الجيني د: التوصيف والتأثير على تطور أمراض الكبد إلى سرطان الخلايا الكبدية
- Translated title (French)
- Nouvelles mutations ponctuelles et combinées dans le génome du génotype D du virus de l'hépatite B : caractérisation et impact sur la progression de la maladie hépatique vers le carcinome hépatocellulaire
- Translated title (Spanish)
- Novel Point and Combo-Mutations in the Genome of Hepatitis B Virus-Genotype D: Characterization and Impact on Liver Disease Progression to Hepatocellular Carcinoma
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W1976625127
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0110012
References
- https://openalex.org/W1587647239
- https://openalex.org/W1594897156
- https://openalex.org/W1606019832
- https://openalex.org/W1861249230
- https://openalex.org/W1931068024
- https://openalex.org/W1969499655
- https://openalex.org/W1974221347
- https://openalex.org/W1978596456
- https://openalex.org/W1991183174
- https://openalex.org/W1993376240
- https://openalex.org/W1996865638
- https://openalex.org/W2000336618
- https://openalex.org/W2002144368
- https://openalex.org/W2005930773
- https://openalex.org/W2009759653
- https://openalex.org/W2009857602
- https://openalex.org/W2010473117
- https://openalex.org/W2017747676
- https://openalex.org/W2024388131
- https://openalex.org/W2024702457
- https://openalex.org/W2032743024
- https://openalex.org/W2033704186
- https://openalex.org/W2034936384
- https://openalex.org/W2038707905
- https://openalex.org/W2046223144
- https://openalex.org/W2049181327
- https://openalex.org/W2052276375
- https://openalex.org/W2063695575
- https://openalex.org/W2067098886
- https://openalex.org/W2069869637
- https://openalex.org/W2075117841
- https://openalex.org/W2076640757
- https://openalex.org/W2077143567
- https://openalex.org/W2077485054
- https://openalex.org/W2079445185
- https://openalex.org/W2088499576
- https://openalex.org/W2096370921
- https://openalex.org/W2102202745
- https://openalex.org/W2104389844
- https://openalex.org/W2104475038
- https://openalex.org/W2110745539
- https://openalex.org/W2122743206
- https://openalex.org/W2124003081
- https://openalex.org/W2125545996
- https://openalex.org/W2126172213
- https://openalex.org/W2126446476
- https://openalex.org/W2139497729
- https://openalex.org/W2147261885
- https://openalex.org/W2148528998
- https://openalex.org/W2148628115
- https://openalex.org/W2150050439
- https://openalex.org/W2152347096
- https://openalex.org/W2156552801
- https://openalex.org/W2156788047
- https://openalex.org/W2157712415
- https://openalex.org/W2312495249
- https://openalex.org/W2411086707