Published May 8, 2021
| Version v1
Publication
Open
CXCR4 intracellular protein promotes drug resistance and tumorigenic potential by inversely regulating the expression of Death Receptor 5
Creators
- 1. Central Drug Research Institute
- 2. Academy of Scientific and Innovative Research
- 3. Sanjay Gandhi Post Graduate Institute of Medical Sciences
Description
Chemokine receptor CXCR4 overexpression in solid tumors has been strongly associated with poor prognosis and adverse clinical outcome. However, blockade of CXCL12-CXCR4 signaling axis by inhibitors like Nox-A12, FDA approved CXCR4 inhibitor drug AMD3100 have shown limited clinical success in cancer treatment. Therefore, exclusive contribution of CXCR4-CXCL12 signaling in pro-tumorigenic function is questionable. In our pursuit to understand the impact of chemokine signaling in carcinogenesis, we reveal that instead of CXCR4-CXCL12 signaling, presence of CXCR4 intracellular protein augments paclitaxel resistance and pro-tumorigenic functions. In search of pro-apoptotic mechanisms for CXCR4 mediated drug resistance; we discover that DR5 is a new selective target of CXCR4 in breast and colon cancer. Further, we detect that CXCR4 directs the differential recruitment of transcription factors p53 and YY1 to the promoter of DR5 in course of its transcriptional repression. Remarkably, inhibiting CXCR4-ligand-mediated signals completely fails to block the above phenotype. Overexpression of different mutant versions of CXCR4 lacking signal transduction capabilities also result in marked downregulation of DR5 expression in colon cancer indeed confirms the reverse relationship between DR5 and intracellular CXCR4 protein expression. Irrespective of CXCR4 surface expression, by utilizing stable gain and loss of function approaches, we observe that intracellular CXCR4 protein selectively resists and sensitizes colon cancer cells against paclitaxel therapy in vitro and in vivo. Finally, performing TCGA data mining and using human breast cancer patient samples, we demonstrate that expression of CXCR4 and DR5 are inversely regulated. Together, our data suggest that targeting CXCR4 intracellular protein may be critical to dampen the pro-tumorigenic functions of CXCR4.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
ارتبط التعبير المفرط لمستقبلات الكيموكين CXCR4 في الأورام الصلبة ارتباطًا وثيقًا بسوء التشخيص والنتائج السريرية السلبية. ومع ذلك، فإن حصار محور إشارات CXCL12 - CXCR4 بواسطة مثبطات مثل NOX - A12، عقار مثبط CXCR4 معتمد من إدارة الأغذية والعقاقير AMD3100 أظهر نجاحًا سريريًا محدودًا في علاج السرطان. لذلك، فإن المساهمة الحصرية لإشارات CXCR4 - CXCL12 في الوظيفة المؤيدة للورم مشكوك فيها. في سعينا لفهم تأثير إشارات الكيموكين في التسرطن، نكشف أنه بدلاً من إشارات CXCR4 - CXCL12، فإن وجود بروتين CXCR4 داخل الخلايا يزيد من مقاومة الباكليتاكسيل والوظائف المؤيدة للورم. بحثًا عن آليات مؤيدة لموت الخلايا المبرمج لمقاومة الأدوية بوساطة CXCR4 ؛ نكتشف أن DR5 هو هدف انتقائي جديد لـ CXCR4 في سرطان الثدي والقولون. علاوة على ذلك، نكتشف أن CXCR4 يوجه التوظيف التفاضلي لعوامل النسخ p53 و YY1 إلى مروج DR5 في سياق قمعه للنسخ. ومن اللافت للنظر أن تثبيط الإشارات بوساطة CXCR4 يفشل تمامًا في منع النمط الظاهري أعلاه. يؤدي الإفراط في التعبير عن الإصدارات الطافرة المختلفة من CXCR4 التي تفتقر إلى قدرات نقل الإشارة أيضًا إلى تقليل ملحوظ في التعبير عن DR5 في سرطان القولون يؤكد بالفعل العلاقة العكسية بين DR5 والتعبير عن بروتين CXCR4 داخل الخلايا. بغض النظر عن التعبير السطحي لـ CXCR4، من خلال استخدام أساليب الكسب الثابت وفقدان الوظائف، نلاحظ أن بروتين CXCR4 داخل الخلايا يقاوم بشكل انتقائي ويحسس خلايا سرطان القولون ضد العلاج بالباكليتاكسيل في المختبر وفي الجسم الحي. أخيرًا، عند إجراء استخراج بيانات TCGA واستخدام عينات من مرضى سرطان الثدي البشري، نثبت أن التعبير عن CXCR4 و DR5 منظمان بشكل عكسي. تشير بياناتنا معًا إلى أن استهداف البروتين داخل الخلايا CXCR4 قد يكون أمرًا بالغ الأهمية لتثبيط الوظائف المؤيدة للورم في CXCR4.Translated Description (French)
La surexpression du récepteur des chimiokines CXCR4 dans les tumeurs solides a été fortement associée à un mauvais pronostic et à des résultats cliniques défavorables. Cependant, le blocage de l'axe de signalisation CXCL12-CXCR4 par des inhibiteurs comme Nox-A12, le médicament inhibiteur de CXCR4 approuvé par la FDA AMD3100 ont montré un succès clinique limité dans le traitement du cancer. Par conséquent, la contribution exclusive de la signalisation CXCR4-CXCL12 dans la fonction pro-tumorigène est discutable. Dans notre quête pour comprendre l'impact de la signalisation des chimiokines dans la carcinogenèse, nous révélons qu'au lieu de la signalisation CXCR4-CXCL12, la présence de la protéine intracellulaire CXCR4 augmente la résistance au paclitaxel et les fonctions pro-tumorigènes. À la recherche de mécanismes pro-apoptotiques pour la résistance aux médicaments médiée par CXCR4 ; nous découvrons que DR5 est une nouvelle cible sélective de CXCR4 dans le cancer du sein et du côlon. De plus, nous détectons que CXCR4 dirige le recrutement différentiel des facteurs de transcription p53 et YY1 vers le promoteur de DR5 au cours de sa répression transcriptionnelle. Remarquablement, l'inhibition des signaux médiés par les ligands CXCR4 ne parvient absolument pas à bloquer le phénotype ci-dessus. La surexpression de différentes versions mutantes de CXCR4 manquant de capacités de transduction de signal entraîne également une régulation à la baisse marquée de l'expression de DR5 dans le cancer du côlon confirme en effet la relation inverse entre DR5 et l'expression de la protéine CXCR4 intracellulaire. Indépendamment de l'expression de surface de CXCR4, en utilisant des approches de gain et de perte de fonction stables, nous observons que la protéine CXCR4 intracellulaire résiste et sensibilise sélectivement les cellules cancéreuses du côlon contre le traitement par paclitaxel in vitro et in vivo. Enfin, en effectuant une exploration de données TCGA et en utilisant des échantillons de patientes atteintes d'un cancer du sein humain, nous démontrons que l'expression de CXCR4 et DR5 est régulée de manière inverse. Ensemble, nos données suggèrent que le ciblage de la protéine intracellulaire CXCR4 peut être essentiel pour amortir les fonctions pro-tumorigènes de CXCR4.Translated Description (Spanish)
La sobreexpresión del receptor de quimiocinas CXCR4 en tumores sólidos se ha asociado fuertemente con un mal pronóstico y un resultado clínico adverso. Sin embargo, el bloqueo del eje de señalización CXCL12-CXCR4 por inhibidores como Nox-A12, el fármaco inhibidor de CXCR4 aprobado por la FDA AMD3100 ha mostrado un éxito clínico limitado en el tratamiento del cáncer. Por lo tanto, la contribución exclusiva de la señalización CXCR4-CXCL12 en la función pro-tumorigénica es cuestionable. En nuestra búsqueda por comprender el impacto de la señalización de quimiocinas en la carcinogénesis, revelamos que en lugar de la señalización de CXCR4-CXCL12, la presencia de la proteína intracelular CXCR4 aumenta la resistencia al paclitaxel y las funciones pro-tumorigénicas. En busca de mecanismos proapoptóticos para la resistencia a los medicamentos mediada por CXCR4, descubrimos que DR5 es una nueva diana selectiva de CXCR4 en el cáncer de mama y de colon. Además, detectamos que CXCR4 dirige el reclutamiento diferencial de los factores de transcripción p53 e YY1 al promotor de DR5 en el curso de su represión transcripcional. Sorprendentemente, la inhibición de las señales mediadas por el ligando CXCR4 no logra bloquear por completo el fenotipo anterior. La sobreexpresión de diferentes versiones mutantes de CXCR4 que carecen de capacidades de transducción de señales también da como resultado una marcada regulación negativa de la expresión de DR5 en el cáncer de colon, de hecho, confirma la relación inversa entre DR5 y la expresión de la proteína CXCR4 intracelular. Independientemente de la expresión superficial de CXCR4, al utilizar enfoques estables de ganancia y pérdida de función, observamos que la proteína intracelular CXCR4 resiste y sensibiliza selectivamente las células de cáncer de colon contra la terapia con paclitaxel in vitro e in vivo. Finalmente, al realizar la extracción de datos de TCGA y utilizar muestras de pacientes con cáncer de mama humano, demostramos que la expresión de CXCR4 y DR5 está regulada inversamente. En conjunto, nuestros datos sugieren que dirigirse a la proteína intracelular CXCR4 puede ser fundamental para amortiguar las funciones pro-tumorigénicas de CXCR4.Files
s41419-021-03730-8.pdf.pdf
Files
(4.3 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:d0fe9d98766fcf38454bb9bde38b02e9
|
4.3 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يعزز البروتين داخل الخلايا CXCR4 مقاومة الأدوية والإمكانات المسببة للأورام عن طريق التنظيم العكسي للتعبير عن مستقبلات الموت 5
- Translated title (French)
- La protéine intracellulaire CXCR4 favorise la résistance aux médicaments et le potentiel tumorigène en régulant inversement l'expression du récepteur de la mort 5
- Translated title (Spanish)
- La proteína intracelular CXCR4 promueve la resistencia a los medicamentos y el potencial tumorigénico al regular inversamente la expresión del receptor de muerte 5
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3160702100
- DOI
- 10.1038/s41419-021-03730-8
References
- https://openalex.org/W1581805224
- https://openalex.org/W1970856815
- https://openalex.org/W1980790180
- https://openalex.org/W1980884563
- https://openalex.org/W1981149366
- https://openalex.org/W1983798380
- https://openalex.org/W1995514235
- https://openalex.org/W1999503941
- https://openalex.org/W2001901391
- https://openalex.org/W2006483529
- https://openalex.org/W2015439707
- https://openalex.org/W2025491043
- https://openalex.org/W2026794325
- https://openalex.org/W2027542963
- https://openalex.org/W2028593825
- https://openalex.org/W2031047333
- https://openalex.org/W2031161081
- https://openalex.org/W2048795636
- https://openalex.org/W2062069198
- https://openalex.org/W2065177893
- https://openalex.org/W2066735451
- https://openalex.org/W2067275727
- https://openalex.org/W2070641078
- https://openalex.org/W2088730492
- https://openalex.org/W2102790879
- https://openalex.org/W2117476538
- https://openalex.org/W2117692326
- https://openalex.org/W2121548063
- https://openalex.org/W2124185479
- https://openalex.org/W2125988618
- https://openalex.org/W2131170195
- https://openalex.org/W2133985933
- https://openalex.org/W2134603265
- https://openalex.org/W2140823178
- https://openalex.org/W2142655367
- https://openalex.org/W2143753251
- https://openalex.org/W2146270215
- https://openalex.org/W2146704618
- https://openalex.org/W2156323704
- https://openalex.org/W2156365755
- https://openalex.org/W2156402278
- https://openalex.org/W2156653656
- https://openalex.org/W2162727767
- https://openalex.org/W2163910357
- https://openalex.org/W2165690748
- https://openalex.org/W2165705217
- https://openalex.org/W2170249039
- https://openalex.org/W2170914411
- https://openalex.org/W2171581347
- https://openalex.org/W2201761743
- https://openalex.org/W2508628582
- https://openalex.org/W2517768455
- https://openalex.org/W2612986077
- https://openalex.org/W2622403246
- https://openalex.org/W2892001330
- https://openalex.org/W3028304854
- https://openalex.org/W3041138795
- https://openalex.org/W3044424115