Published February 13, 2020 | Version v1
Publication Open

Neutrophil dysregulation is pathogenic in idiopathic inflammatory myopathies

Creators

  • 1. National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases
  • 2. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
  • 3. Universitat Oberta de Catalunya
  • 4. Johns Hopkins Medicine
  • 5. Johns Hopkins University
  • 6. Karolinska University Hospital
  • 7. Karolinska Institutet
  • 8. National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering
  • 9. Pitié-Salpêtrière Hospital
  • 10. Sorbonne Université
  • 11. Universitat Autònoma de Barcelona
  • 12. Hospital Clínic de Barcelona
  • 13. Universitat de Barcelona
  • 14. National Institute of Environmental Health Sciences
  • 15. University of Michigan–Ann Arbor

Description

Idiopathic inflammatory myopathies (IIM) are characterized by muscle inflammation and weakness, myositis-specific autoantibodies (MSAs), and extramuscular organ damage. The role of neutrophil dysregulation and neutrophil extracellular traps (NETs) in IIM is unclear. We assessed whether pathogenic neutrophil subsets (low-density granulocytes [LDGs]) and NETs were elevated in IIM, associated with clinical presentation and MSAs, and their effect on skeletal myoblasts and myotubes. Circulating NETs and LDGs were quantified and correlated with clinical measures. Specific MSAs were tested for their ability to induce NETs. NETs and neutrophil gene expression were measured in IIM biopsies. Whether NETs damage skeletal myoblasts and myotubes was tested. Circulating LDGs and NETs were increased in IIM. IIM LDGs had an enhanced ability to form NETs. LDGs and NETs correlated with IIM disease activity and muscle damage. The serum MSA anti-MDA5 correlated with circulating and tissue NETs and directly enhanced NET formation. An enhanced neutrophil gene signature was present in IIM muscle and associated with muscle injury and tissue IFN gene signatures. IIM NETs decreased the viability of myotubes in a citrullinated histone-dependent manner. Dysregulated neutrophil pathways may play pathogenic roles in IIM through their ability to directly injure muscle cells and other affected tissues.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

تتميز الاعتلالات العضلية الالتهابية مجهولة السبب (IIM) بالتهاب العضلات وضعفها، والأجسام المضادة الذاتية الخاصة بالتهاب العضلات (MSAs)، وتلف الأعضاء خارج العضلات. دور خلل تنظيم العدلات وفخاخ العدلات خارج الخلية (NETs) في IIM غير واضح. قمنا بتقييم ما إذا كانت المجموعات الفرعية للعدلات المسببة للأمراض (الخلايا الحبيبية منخفضة الكثافة [LDGs]) والشبكات مرتفعة في IIM، المرتبطة بالتقديم السريري و MSAs، وتأثيرها على الأرومات العضلية الهيكلية والأنابيب العضلية. تم قياس الشبكات المتداولة و LDGs كمياً وربطها بالتدابير السريرية. تم اختبار MSAs محددة لقدرتها على حث NETs. تم قياس NETs والتعبير الجيني العدلات في خزعات IIM. تم اختبار ما إذا كانت NETs تلحق الضرر بالأرومات العضلية الهيكلية والأنابيب العضلية. تم زيادة تعميم LDGs و NETs في IIM. تتمتع IIM LDGs بقدرة معززة على تشكيل الشبكات. ترتبط LDGs و NETs بنشاط مرض IIM وتلف العضلات. يرتبط مصل MSA المضاد لـ MDA5 بشبكات الدوران والأنسجة ويعزز تكوين الشبكة بشكل مباشر. كان توقيع جين العدلات المعزز موجودًا في عضلات IIM ويرتبط بإصابة العضلات وتوقيعات جين IFN للأنسجة. قللت شبكات IIM من صلاحية الأنابيب العضلية بطريقة تعتمد على الهستونات السيترولية. قد تلعب مسارات العدلات غير المنظمة أدوارًا مسببة للأمراض في IIM من خلال قدرتها على إصابة الخلايا العضلية والأنسجة المصابة الأخرى بشكل مباشر.

Translated Description (French)

Les myopathies inflammatoires idiopathiques (MII) sont caractérisées par une inflammation et une faiblesse musculaires, des auto-anticorps spécifiques de la myosite (ASM) et des lésions des organes extra-musculaires. Le rôle de la dérégulation des neutrophiles et des pièges extracellulaires des neutrophiles (TNE) dans la MII n'est pas clair. Nous avons évalué si les sous-ensembles de neutrophiles pathogènes (granulocytes de faible densité [LDG]) et les NET étaient élevés dans l'IIM, associés à la présentation clinique et aux MSA, et leur effet sur les myoblastes squelettiques et les myotubes. Les NET et les LDG circulants ont été quantifiés et corrélés avec des mesures cliniques. Des MSA spécifiques ont été testés pour leur capacité à induire des TNE. Les TNE et l'expression du gène des neutrophiles ont été mesurés dans des biopsies IIM. La question de savoir si les TNE endommagent les myoblastes squelettiques et les myotubes a été testée. Les LDG et les NET circulants ont été augmentés dans l'IIM. Les GDT de l'IIM avaient une capacité accrue à former des TNE. Les LDG et les net étaient corrélés à l'activité de la maladie IIM et aux lésions musculaires. Le sérum MSA anti-MDA5 était en corrélation avec les TNE circulantes et tissulaires et augmentait directement la formation DE TNE. Une signature génétique améliorée des neutrophiles était présente dans le muscle IIM et associée à des lésions musculaires et à des signatures génétiques IFN tissulaires. Les TNE IIM ont diminué la viabilité des myotubes de manière citrullinée dépendante des histones. Les voies neutrophiles dérégulées peuvent jouer des rôles pathogènes dans l'IIM par leur capacité à léser directement les cellules musculaires et les autres tissus affectés.

Translated Description (Spanish)

Las miopatías inflamatorias idiopáticas (IIM, por sus siglas en inglés) se caracterizan por inflamación y debilidad muscular, autoanticuerpos específicos contra la miositis (MSA, por sus siglas en inglés) y daño a los órganos extramusculares. El papel de la desregulación de neutrófilos y las trampas extracelulares de neutrófilos (Net) en la IIM no está claro. Evaluamos si los subconjuntos de neutrófilos patógenos (granulocitos de baja densidad [LDG]) y Net estaban elevados en IIM, asociados con la presentación clínica y los MSA, y su efecto sobre los mioblastos y miotubos esqueléticos. Se cuantificaron las Net y los LDG circulantes y se correlacionaron con las medidas clínicas. Se probó la capacidad de los MSA específicos para inducir Net. Las Net y la expresión génica de neutrófilos se midieron en biopsias IIM. Se analizó si los Net dañan los mioblastos y miotubos esqueléticos. Los LDG y Net circulantes aumentaron en IIM. Los LDG de IIM tenían una capacidad mejorada para formar redes. Los LDG y los NET se correlacionaron con la actividad de la enfermedad IIM y el daño muscular. El suero MSA anti-MDA5 se correlacionó con Net circulantes y tisulares y mejoró directamente la formación de NET. Una firma del gen de neutrófilos mejorada estaba presente en el músculo IIM y asociada con lesiones musculares y firmas del gen IFN tisular. Las TNE de IIM disminuyeron la viabilidad de los miotubos de una manera dependiente de histonas citrulinadas. Las vías de neutrófilos desreguladas pueden desempeñar funciones patógenas en la IIM a través de su capacidad para lesionar directamente las células musculares y otros tejidos afectados.

Files

pdf.pdf

Files (5.7 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:95eb23703638a5b596fcaa855c4f68f0
5.7 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يعد خلل تنظيم العدلات مسبباً للأمراض في الاعتلالات العضلية الالتهابية مجهولة السبب
Translated title (French)
Le dérèglement des neutrophiles est pathogène dans les myopathies inflammatoires idiopathiques
Translated title (Spanish)
La desregulación de neutrófilos es patógena en las miopatías inflamatorias idiopáticas

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2998836976
DOI
10.1172/jci.insight.134189

Is supplement to
https://openalex.org/W4391657427 (Other)
https://openalex.org/W4323317839 (Other)
https://openalex.org/W3017270091 (Other)
https://openalex.org/W3010980133 (Other)
https://openalex.org/W2091293237 (Other)
https://openalex.org/W2051103305 (Other)
https://openalex.org/W2012593965 (Other)
https://openalex.org/W1982012047 (Other)
https://openalex.org/W1572399777 (Other)
https://openalex.org/W1491978022 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Mexico

References

  • https://openalex.org/W1485702100
  • https://openalex.org/W1516247662
  • https://openalex.org/W1564279536
  • https://openalex.org/W1578458646
  • https://openalex.org/W1967211753
  • https://openalex.org/W1988915671
  • https://openalex.org/W2043756611
  • https://openalex.org/W2048592275
  • https://openalex.org/W2060228585
  • https://openalex.org/W2062680329
  • https://openalex.org/W2070527591
  • https://openalex.org/W2072328028
  • https://openalex.org/W2078506890
  • https://openalex.org/W2084345825
  • https://openalex.org/W2086371157
  • https://openalex.org/W2091326252
  • https://openalex.org/W2096620879
  • https://openalex.org/W2099356583
  • https://openalex.org/W2104005232
  • https://openalex.org/W2112039060
  • https://openalex.org/W2126774943
  • https://openalex.org/W2141522272
  • https://openalex.org/W2169456326
  • https://openalex.org/W2179438025
  • https://openalex.org/W2196145446
  • https://openalex.org/W2238287072
  • https://openalex.org/W2261479737
  • https://openalex.org/W2417621470
  • https://openalex.org/W2562503458
  • https://openalex.org/W2567527204
  • https://openalex.org/W2573087089
  • https://openalex.org/W2601406675
  • https://openalex.org/W2607154592
  • https://openalex.org/W2624234588
  • https://openalex.org/W2750136246
  • https://openalex.org/W2759818864
  • https://openalex.org/W2775011307
  • https://openalex.org/W2781966701
  • https://openalex.org/W2796867710
  • https://openalex.org/W2802385243
  • https://openalex.org/W2805242644
  • https://openalex.org/W2885188094
  • https://openalex.org/W2904334266
  • https://openalex.org/W2921934935
  • https://openalex.org/W2943815170