Published April 18, 2008
| Version v1
Publication
Open
An Unbiased Systems Genetics Approach to Mapping Genetic Loci Modulating Susceptibility to Severe Streptococcal Sepsis
Creators
- 1. University of Tennessee Health Science Center
- 2. Memphis VA Medical Center
- 3. Cairo University
Description
Striking individual differences in severity of group A streptococcal (GAS) sepsis have been noted, even among patients infected with the same bacterial strain. We had provided evidence that HLA class II allelic variation contributes significantly to differences in systemic disease severity by modulating host responses to streptococcal superantigens. Inasmuch as the bacteria produce additional virulence factors that participate in the pathogenesis of this complex disease, we sought to identify additional gene networks modulating GAS sepsis. Accordingly, we applied a systems genetics approach using a panel of advanced recombinant inbred mice. By analyzing disease phenotypes in the context of mice genotypes we identified a highly significant quantitative trait locus (QTL) on Chromosome 2 between 22 and 34 Mb that strongly predicts disease severity, accounting for 25%-30% of variance. This QTL harbors several polymorphic genes known to regulate immune responses to bacterial infections. We evaluated candidate genes within this QTL using multiple parameters that included linkage, gene ontology, variation in gene expression, cocitation networks, and biological relevance, and identified interleukin1 alpha and prostaglandin E synthases pathways as key networks involved in modulating GAS sepsis severity. The association of GAS sepsis with multiple pathways underscores the complexity of traits modulating GAS sepsis and provides a powerful approach for analyzing interactive traits affecting outcomes of other infectious diseases.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
لوحظت اختلافات فردية ملحوظة في شدة تعفن المكورات العقدية (الغازية) من المجموعة أ، حتى بين المرضى المصابين بنفس السلالة البكتيرية. لقد قدمنا دليلاً على أن تباين الأليلات من النوع HLA من الفئة الثانية يساهم بشكل كبير في الاختلافات في شدة المرض الجهازي من خلال تعديل استجابات المضيف للمستضدات الفائقة للمكورات العقدية. نظرًا لأن البكتيريا تنتج عوامل ضراوة إضافية تشارك في التسبب في هذا المرض المعقد، فقد سعينا إلى تحديد شبكات جينية إضافية تعدل تعفن الغاز. وفقًا لذلك، طبقنا نهج علم وراثة الأنظمة باستخدام لوحة من الفئران الفطرية المؤتلفة المتقدمة. من خلال تحليل الأنماط الظاهرية للمرض في سياق الأنماط الجينية للفئران، حددنا موضع سمة كمية عالية الأهمية (QTL) على الكروموسوم 2 بين 22 و 34 ميغابايت يتنبأ بشدة بشدة المرض، وهو ما يمثل 25٪ -30 ٪ من التباين. يحتوي QTL على العديد من الجينات متعددة الأشكال المعروفة بتنظيم الاستجابات المناعية للعدوى البكتيرية. قمنا بتقييم الجينات المرشحة داخل QTL هذا باستخدام معلمات متعددة تضمنت الارتباط، والأنطولوجيا الجينية، والاختلاف في التعبير الجيني، وشبكات الاهتزاز، والأهمية البيولوجية، وحددنا مسارات مركبات إنترلوكين 1 ألفا والبروستاجلاندين E كشبكات رئيسية تشارك في تعديل شدة تعفن الدم الغازي. يؤكد ارتباط تعفن الدم الغازي بمسارات متعددة على تعقيد السمات التي تعدل تعفن الدم الغازي ويوفر نهجًا قويًا لتحليل السمات التفاعلية التي تؤثر على نتائج الأمراض المعدية الأخرى.Translated Description (French)
Des différences individuelles frappantes dans la gravité de la septicémie streptococcique (SGA) DU groupe A ont été observées, même chez les patients infectés par la même souche bactérienne. Nous avions fourni des preuves que la variation allélique HLA de classe II contribue de manière significative aux différences de gravité de la maladie systémique en modulant les réponses de l'hôte aux superantigènes streptococciques. Dans la mesure où les bactéries produisent des facteurs de virulence supplémentaires qui participent à la pathogenèse de cette maladie complexe, nous avons cherché à identifier des réseaux de gènes supplémentaires modulant la septicémie GAZEUSE. En conséquence, nous avons appliqué une approche génétique des systèmes en utilisant un panel de souris consanguines recombinantes avancées. En analysant les phénotypes de la maladie dans le contexte des génotypes de souris, nous avons identifié un locus de caractère quantitatif (QTL) très significatif sur le chromosome 2 entre 22 et 34 Mb qui prédit fortement la gravité de la maladie, représentant 25 % à 30 % de la variance. Ce QTL abrite plusieurs gènes polymorphes connus pour réguler les réponses immunitaires aux infections bactériennes. Nous avons évalué les gènes candidats dans ce QTL en utilisant de multiples paramètres qui comprenaient la liaison, l'ontologie des gènes, la variation de l'expression des gènes, les réseaux de cocitation et la pertinence biologique, et identifié les voies de l'interleukine1 alpha et de la prostaglandine E synthases comme des réseaux clés impliqués dans la modulation de la sévérité de la septicémie GAZEUSE. L'association de la septicémie GAZEUSE avec de multiples voies souligne la complexité des traits modulant la septicémie GAZEUSE et fournit une approche puissante pour analyser les traits interactifs affectant les résultats d'autres maladies infectieuses.Translated Description (Spanish)
Se han observado notables diferencias individuales en la gravedad de la sepsis estreptocócica (GAS) del grupo A, incluso entre pacientes infectados con la misma cepa bacteriana. Habíamos proporcionado evidencia de que la variación alélica de HLA de clase II contribuye significativamente a las diferencias en la gravedad de la enfermedad sistémica al modular las respuestas del huésped a los superantígenos estreptocócicos. Dado que las bacterias producen factores de virulencia adicionales que participan en la patogénesis de esta compleja enfermedad, buscamos identificar redes génicas adicionales que modulen la sepsis GASEOSA. En consecuencia, aplicamos un enfoque de genética de sistemas utilizando un panel de ratones endogámicos recombinantes avanzados. Al analizar los fenotipos de la enfermedad en el contexto de los genotipos de ratones, identificamos un locus de rasgo cuantitativo (QTL) altamente significativo en el cromosoma 2 entre 22 y 34 Mb que predice fuertemente la gravedad de la enfermedad, lo que representa el 25%-30% de la varianza. Este QTL alberga varios genes polimórficos conocidos por regular las respuestas inmunitarias a las infecciones bacterianas. Evaluamos los genes candidatos dentro de este QTL utilizando múltiples parámetros que incluían el ligamiento, la ontología génica, la variación en la expresión génica, las redes de cocitación y la relevancia biológica, e identificamos las vías de interleucina-1 alfa y prostaglandina E sintasas como redes clave involucradas en la modulación de la gravedad de la sepsis GASEOSA. La asociación de la sepsis GASEOSA con múltiples vías subraya la complejidad de los rasgos que modulan la sepsis GASEOSA y proporciona un enfoque poderoso para analizar los rasgos interactivos que afectan los resultados de otras enfermedades infecciosas.Files
journal.ppat.1000042&type=printable.pdf
Files
(863.3 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:5a8ce6c0d58984d293ecdb12bd1daa0d
|
863.3 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- نهج علم وراثة الأنظمة غير المتحيزة لرسم خرائط قابلية تعديل المواقع الوراثية للإصابة بإنتان المكورات العقدية الحاد
- Translated title (French)
- Une approche impartiale de la génétique des systèmes pour cartographier les locus génétiques modulant la sensibilité à la septicémie streptococcique sévère
- Translated title (Spanish)
- Un enfoque de genética de sistemas imparcial para mapear los loci genéticos que modulan la susceptibilidad a la sepsis estreptocócica grave
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2018134587
- DOI
- 10.1371/journal.ppat.1000042
References
- https://openalex.org/W1491378240
- https://openalex.org/W1529959894
- https://openalex.org/W1566546385
- https://openalex.org/W1575083490
- https://openalex.org/W1890443126
- https://openalex.org/W1893024407
- https://openalex.org/W1910457054
- https://openalex.org/W1935407324
- https://openalex.org/W1946362441
- https://openalex.org/W1964589582
- https://openalex.org/W1964950748
- https://openalex.org/W1965560540
- https://openalex.org/W1988576563
- https://openalex.org/W2001129735
- https://openalex.org/W2005535797
- https://openalex.org/W2006471095
- https://openalex.org/W2009844552
- https://openalex.org/W2009963128
- https://openalex.org/W2029088054
- https://openalex.org/W2053389505
- https://openalex.org/W2059311311
- https://openalex.org/W2059589821
- https://openalex.org/W2063546661
- https://openalex.org/W2063986868
- https://openalex.org/W2067809243
- https://openalex.org/W2070144977
- https://openalex.org/W2072696221
- https://openalex.org/W2073228865
- https://openalex.org/W2077279498
- https://openalex.org/W2078253512
- https://openalex.org/W2086698773
- https://openalex.org/W2089792993
- https://openalex.org/W2090879644
- https://openalex.org/W2096679097
- https://openalex.org/W2099904869
- https://openalex.org/W2108166850
- https://openalex.org/W2108334325
- https://openalex.org/W2111307900
- https://openalex.org/W2116197526
- https://openalex.org/W2119556176
- https://openalex.org/W2121184716
- https://openalex.org/W2121261256
- https://openalex.org/W2125860227
- https://openalex.org/W2126853519
- https://openalex.org/W2128414133
- https://openalex.org/W2136134669
- https://openalex.org/W2139651996
- https://openalex.org/W2140158264
- https://openalex.org/W2140176758
- https://openalex.org/W2146374277
- https://openalex.org/W2151342725
- https://openalex.org/W2151816125
- https://openalex.org/W2153869328
- https://openalex.org/W2162820914
- https://openalex.org/W2166392358
- https://openalex.org/W2167457965
- https://openalex.org/W2171185441
- https://openalex.org/W2182206951
- https://openalex.org/W2398132460
- https://openalex.org/W750204356