Published May 25, 2020 | Version v1
Publication Open

Loss of 4.1N in epithelial ovarian cancer results in EMT and matrix-detached cell death resistance

Creators

  • 1. Peking University
  • 2. Peking University Third Hospital
  • 3. Zhengzhou University
  • 4. New York Blood Center

Description

Abstract Epithelial ovarian cancer (EOC) is one of the leading causes of death from gynecologic cancers and peritoneal dissemination is the major cause of death in patients with EOC. Although the loss of 4.1N is associated with increased risk of malignancy, its association with EOC remains unclear. To explore the underlying mechanism of the loss of 4.1N in constitutive activation of epithelial-mesenchymal transition (EMT) and matrix-detached cell death resistance, we investigated samples from 268 formalin-fixed EOC tissues and performed various in vitro and in vivo assays. We report that the loss of 4.1N correlated with progress in clinical stage, as well as poor survival in EOC patients. The loss of 4.1N induces EMT in adherent EOC cells and its expression inhibits anoikis resistance and EMT by directly binding and accelerating the degradation of 14-3-3 in suspension EOC cells. Furthermore, the loss of 4.1N could increase the rate of entosis, which aggravates cell death resistance in suspension EOC cells. Moreover, xenograft tumors in nude mice also show that the loss of 4.1N can aggravate peritoneal dissemination of EOC cells. Single-agent and combination therapy with a ROCK inhibitor and a 14-3-3 antagonist can reduce tumor spread to varying degrees. Our results not only define the vital role of 4.1N loss in inducing EMT, anoikis resistance, and entosis-induced cell death resistance in EOC, but also suggest that individual or combined application of 4.1N, 14-3-3 antagonists, and entosis inhibitors may be a promising therapeutic approach for the treatment of EOC.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

سرطان المبيض الظهاري التجريدي (EOC) هو أحد الأسباب الرئيسية للوفاة من سرطانات أمراض النساء والانتشار البريتوني هو السبب الرئيسي للوفاة في المرضى الذين يعانون من سرطان المبيض الظهاري. على الرغم من أن فقدان 4.1N يرتبط بزيادة خطر الإصابة بالأورام الخبيثة، إلا أن ارتباطه بـ EOC لا يزال غير واضح. لاستكشاف الآلية الأساسية لفقدان 4.1N في التنشيط التأسيسي للانتقال الظهاري المتوسط (EMT) ومقاومة موت الخلايا المنفصلة عن المصفوفة، قمنا بفحص عينات من 268 نسيجًا من أنسجة EOC المثبتة بالفورمالين وأجرينا فحوصات مختلفة في المختبر وفي الجسم الحي. نبلغ أن فقدان 4.1N يرتبط بالتقدم في المرحلة السريرية، بالإضافة إلى ضعف البقاء على قيد الحياة لدى مرضى EOC. يؤدي فقدان 4.1N إلى حث EMT في خلايا EOC الملتصقة ويثبط تعبيره مقاومة anoikis و EMT عن طريق الربط المباشر وتسريع تدهور 14-3-3 في خلايا EOC المعلقة. علاوة على ذلك، يمكن أن يؤدي فقدان 4.1N إلى زيادة معدل الانتان، مما يؤدي إلى تفاقم مقاومة موت الخلايا في خلايا EOC المعلقة. علاوة على ذلك، تظهر أورام الطعم الأجنبي في الفئران العارية أيضًا أن فقدان 4.1N يمكن أن يؤدي إلى تفاقم الانتشار البريتوني لخلايا EOC. يمكن أن يقلل العلاج بعامل واحد والعلاج المركب مع مثبط الصخور ومضاد 14-3-3 من انتشار الورم بدرجات متفاوتة. لا تحدد نتائجنا فقط الدور الحيوي لفقدان 4.1N في إحداث EMT، ومقاومة anoikis، ومقاومة موت الخلايا التي يسببها Entosis في EOC، ولكنها تشير أيضًا إلى أن التطبيق الفردي أو المشترك لمضادات 4.1N و 14-3-3 ومثبطات Entosis قد يكون نهجًا علاجيًا واعدًا لعلاج EOC.

Translated Description (French)

Résumé Le cancer épithélial de l'ovaire (COE) est l'une des principales causes de décès par cancer gynécologique et la dissémination péritonéale est la principale cause de décès chez les patients atteints DE COE. Bien que la perte de 4,1 N soit associée à un risque accru de malignité, son association avec L'EOC reste incertaine. Pour explorer le mécanisme sous-jacent de la perte de 4,1 N dans l'activation constitutive de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) et de la résistance à la mort cellulaire détachée de la matrice, nous avons étudié des échantillons de 268 tissus EOC fixés au formol et effectué divers tests in vitro et in vivo. Nous rapportons que la perte de 4,1 N était corrélée à l'avancement du stade clinique, ainsi qu'à une faible survie chez les patients EOC. La perte de 4,1N induit l'EMT dans les cellules EOC adhérentes et son expression inhibe la résistance à l'anoikis et l'EMT en se liant directement et en accélérant la dégradation de 14-3-3 dans les cellules EOC en suspension. De plus, la perte de 4,1 N pourrait augmenter le taux d'entose, ce qui aggrave la résistance à la mort cellulaire dans les cellules EOC en suspension. De plus, les tumeurs de xénogreffe chez la souris nude montrent également que la perte de 4,1 N peut aggraver la dissémination péritonéale des cellules EOC. Un traitement en monothérapie et en association avec un inhibiteur de la ROCHE et un antagoniste 14-3-3 peut réduire la propagation tumorale à des degrés divers. Nos résultats définissent non seulement le rôle vital de la perte de 4,1N dans l'induction de l'EMT, de la résistance à l'anoikis et de la résistance à la mort cellulaire induite par L'entose dans l'EOC, mais suggèrent également que l'application individuelle ou combinée d'antagonistes de 4,1N, 14-3-3 et d'inhibiteurs de l'entose peut être une approche thérapeutique prometteuse pour le TRAITEMENT DE L'EOC.

Translated Description (Spanish)

Resumen El cáncer de ovario epitelial (COE) es una de las principales causas de muerte por cánceres ginecológicos y la diseminación peritoneal es la principal causa de muerte en pacientes con COE. Aunque la pérdida de 4.1N se asocia con un mayor riesgo de malignidad, su asociación con EOC sigue sin estar clara. Para explorar el mecanismo subyacente de la pérdida de 4.1N en la activación constitutiva de la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) y la resistencia a la muerte celular desprendida de la matriz, investigamos muestras de 268 tejidos EOC fijados con formalina y realizamos varios ensayos in vitro e in vivo. Informamos que la pérdida de 4.1N se correlacionó con el progreso en la etapa clínica, así como con la mala supervivencia en pacientes con EOC. La pérdida de 4.1N induce EMT en células EOC adherentes y su expresión inhibe la resistencia anoikis y EMT al unirse directamente y acelerar la degradación de 14-3-3 en células EOC en suspensión. Además, la pérdida de 4.1N podría aumentar la tasa de entosis, lo que agrava la resistencia a la muerte celular en las células EOC en suspensión. Además, los tumores de xenoinjerto en ratones desnudos también muestran que la pérdida de 4.1N puede agravar la diseminación peritoneal de las células EOC. La terapia de agente único y de combinación con un inhibidor de ROCK y un antagonista 14-3-3 puede reducir la diseminación del tumor en diversos grados. Nuestros resultados no solo definen el papel vital de la pérdida de 4.1N en la inducción de EMT, resistencia anoikis y resistencia a la muerte celular inducida por entosis en EOC, sino que también sugieren que la aplicación individual o combinada de 4.1N, 14-3-3 antagonistas e inhibidores de entosis puede ser un enfoque terapéutico prometedor para el tratamiento de EOC.

Files

s13238-020-00723-9.pdf.pdf

Files (7.9 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:0ead541a49fc07f6c5b5bd9ab29c0e8d
7.9 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
فقدان 4.1N في سرطان المبيض الظهاري يؤدي إلى مقاومة موت الخلايا المنفصلة عن المصفوفة
Translated title (French)
La perte de 4,1 N dans le cancer épithélial de l'ovaire entraîne une EMT et une résistance à la mort cellulaire détachée de la matrice
Translated title (Spanish)
La pérdida de 4.1N en el cáncer de ovario epitelial da como resultado EMT y resistencia a la muerte celular desprendida de la matriz

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3028146928
DOI
10.1007/s13238-020-00723-9

Is supplement to
https://openalex.org/W4285083927 (Other)
https://openalex.org/W4256280236 (Other)
https://openalex.org/W324404055 (Other)
https://openalex.org/W3029143610 (Other)
https://openalex.org/W2300007774 (Other)
https://openalex.org/W2144884298 (Other)
https://openalex.org/W2090221274 (Other)
https://openalex.org/W2075956249 (Other)
https://openalex.org/W2044410211 (Other)
https://openalex.org/W1969909442 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
China

References

  • https://openalex.org/W1501028118
  • https://openalex.org/W1544783284
  • https://openalex.org/W1964081206
  • https://openalex.org/W1965498876
  • https://openalex.org/W1969909442
  • https://openalex.org/W1974264340
  • https://openalex.org/W1979468053
  • https://openalex.org/W1988331499
  • https://openalex.org/W1989780564
  • https://openalex.org/W2001753204
  • https://openalex.org/W2007486260
  • https://openalex.org/W2024546040
  • https://openalex.org/W2027468963
  • https://openalex.org/W2072003338
  • https://openalex.org/W2074070818
  • https://openalex.org/W2075956249
  • https://openalex.org/W2076036054
  • https://openalex.org/W2077255241
  • https://openalex.org/W2088495902
  • https://openalex.org/W2090968329
  • https://openalex.org/W2101422495
  • https://openalex.org/W2112497627
  • https://openalex.org/W2119655833
  • https://openalex.org/W2121206386
  • https://openalex.org/W2124559417
  • https://openalex.org/W2125751525
  • https://openalex.org/W2126045962
  • https://openalex.org/W2128889123
  • https://openalex.org/W2134609748
  • https://openalex.org/W2137022580
  • https://openalex.org/W2138362890
  • https://openalex.org/W2143468862
  • https://openalex.org/W2268641015
  • https://openalex.org/W2276985297
  • https://openalex.org/W2503881822
  • https://openalex.org/W2586153457
  • https://openalex.org/W2620857035
  • https://openalex.org/W2731058674
  • https://openalex.org/W2807724895
  • https://openalex.org/W2911188335
  • https://openalex.org/W2922295383
  • https://openalex.org/W2985558334
  • https://openalex.org/W4234894963
  • https://openalex.org/W4243385699