Published September 11, 2023
| Version v1
Publication
Open
Acetylcholinesterase inhibition protects against trastuzumab-induced cardiotoxicity through reducing multiple programmed cell death pathways
Creators
- 1. Chiang Mai University
Description
Abstract Background Trastuzumab (Trz)-induced cardiotoxicity (TIC) is one of the most common adverse effects of targeted anticancer agents. Although oxidative stress, inflammation, mitochondrial dysfunction, apoptosis, and ferroptosis have been identified as potential mechanisms underlying TIC, the roles of pyroptosis and necroptosis under TIC have never been investigated. It has been shown that inhibition of acetylcholinesterase function by using donepezil exerts protective effects in various heart diseases. However, it remains unknown whether donepezil exerts anti-cardiotoxic effects in rats with TIC. We hypothesized that donepezil reduces mitochondrial dysfunction, inflammation, oxidative stress, and cardiomyocyte death, leading to improved left ventricular (LV) function in rats with TIC. Methods Male Wistar rats were randomly assigned to be Control or Trz groups (Trz 4 mg/kg/day, 7 days, I.P.). Rats in Trz groups were assigned to be co-treated with either drinking water (Trz group) or donepezil 5 mg/kg/day (Trz + DPZ group) via oral gavage for 7 days. Cardiac function, heart rate variability (HRV), and biochemical parameters were evaluated. Results Trz-treated rats had impaired LV function, HRV, mitochondrial function, and increased inflammation and oxidative stress, leading to apoptosis, ferroptosis, and pyroptosis. Donepezil co-treatment effectively decreased those adverse effects of TIC, resulting in improved LV function. An in vitro study revealed that the cytoprotective effects of donepezil were abolished by a muscarinic acetylcholine receptor (mAChR) antagonist. Conclusions Donepezil exerted cardioprotection against TIC via attenuating mitochondrial dysfunction, oxidative stress, inflammation, and cardiomyocyte death, leading to improved LV function through mAChR activation. This suggests that donepezil could be a novel intervention strategy in TIC.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
خلفية مجردة Trastuzumab (TRZ) - الناجم عن سمية القلب (TIC) هي واحدة من الآثار السلبية الأكثر شيوعًا للعوامل المضادة للسرطان المستهدفة. على الرغم من تحديد الإجهاد التأكسدي، والالتهاب، والخلل الوظيفي للميتوكوندريا، والاستماتة، وتدلي الحديد كآليات محتملة كامنة وراء TIC، إلا أنه لم يتم التحقيق في أدوار تدلي الحمم والنخر تحت TIC. لقد ثبت أن تثبيط وظيفة أستيل كولين استراز باستخدام الدونيبيزيل له تأثيرات وقائية في أمراض القلب المختلفة. ومع ذلك، لا يزال من غير المعروف ما إذا كان للدونيبيزيل تأثيرات مضادة لسمية القلب في الفئران التي تعاني من TIC. افترضنا أن الدونيبيزيل يقلل من خلل الميتوكوندريا، والالتهاب، والإجهاد التأكسدي، وموت الخلايا العضلية القلبية، مما يؤدي إلى تحسين وظيفة البطين الأيسر (LV) في الفئران المصابة بـ TIC. طرق تم تعيين ذكور فئران ويستار عشوائيا لتكون مجموعات السيطرة أو TRZ (TRZ 4 ملغ/كغ/يوم، 7 أيام، IP). تم تعيين الفئران في مجموعات TRZ للعلاج المشترك إما بمياه الشرب (مجموعة TRZ) أو الدونيبيزيل 5 ملغ/كغ/يوم (مجموعة TRZ + DPZ) عن طريق التزود بالوقود عن طريق الفم لمدة 7 أيام. تم تقييم وظيفة القلب، وتقلب معدل ضربات القلب (HRV)، والمعلمات الكيميائية الحيوية. النتائج كانت الفئران المعالجة بـ Trz تعاني من ضعف في وظيفة البطين الأيسر، و HRV، ووظيفة الميتوكوندريا، وزيادة الالتهاب والإجهاد التأكسدي، مما أدى إلى موت الخلايا المبرمج، وتدلي الحديد، وتدلي الحمم. قلل العلاج المشترك لدونيبيزيل بشكل فعال من تلك الآثار السلبية لـ TIC، مما أدى إلى تحسين وظيفة البطين الأيسر. كشفت دراسة في المختبر أن التأثيرات الواقية للخلايا لدونيبيزيل تم إلغاؤها بواسطة مضاد مستقبل أستيل كولين مسكاريني (mAChR). الاستنتاجات بذل دونيبيزيل حماية القلب ضد TIC من خلال ضعف الميتوكوندريا المخفف، والإجهاد التأكسدي، والالتهاب، وموت الخلايا العضلية القلبية، مما أدى إلى تحسين وظيفة البطين الأيسر من خلال تنشيط mAChR. هذا يشير إلى أن الدونيبيزيل يمكن أن يكون استراتيجية تدخل جديدة في TIC.Translated Description (French)
Résumé Contexte La cardiotoxicité (TIC)induite par le trastuzumab (Trz) est l'un des effets indésirables les plus courants des agents anticancéreux ciblés. Bien que le stress oxydatif, l'inflammation, le dysfonctionnement mitochondrial, l'apoptose et la ferroptose aient été identifiés comme des mécanismes potentiels sous-jacents au TIC, les rôles de la pyroptose et de la nécroptose dans les TIC n'ont jamais été étudiés. Il a été démontré que l'inhibition de la fonction acétylcholinestérase par l'utilisation du donépézil exerce des effets protecteurs dans diverses maladies cardiaques. Cependant, on ne sait pas si le donépézil exerce des effets anticardiotoxiques chez les rats atteints de TIC. Nous avons émis l'hypothèse que le donépézil réduit le dysfonctionnement mitochondrial, l'inflammation, le stress oxydatif et la mort cardiomyocytaire, entraînant une amélioration de la fonction ventriculaire gauche (VG) chez les rats atteints de TIC. Méthodes Les rats Wistar mâles ont été assignés au hasard à des groupes témoins ou Trz (Trz 4 mg/kg/jour, 7 jours, I.P.). Les rats des groupes Trz ont été assignés à être co-traités avec de l'eau potable (groupe Trz) ou du donépézil 5 mg/kg/jour (groupe Trz + DPZ) par gavage oral pendant 7 jours. La fonction cardiaque, la variabilité de la fréquence cardiaque (VRC) et les paramètres biochimiques ont été évalués. Résultats Les rats traités par Trz présentaient une altération de la fonction du VG, du VRC, de la fonction mitochondriale et une augmentation de l'inflammation et du stress oxydatif, entraînant une apoptose, une ferroptose et une pyroptose. Le co-traitement avec le donépézil a efficacement diminué les effets indésirables du TIC, entraînant une amélioration de la fonction du VG. Une étude in vitro a révélé que les effets cytoprotecteurs du donépézil étaient abolis par un antagoniste des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine (mAChR). Conclusions Le donépézil a exercé une cardioprotection contre les TIC en atténuant le dysfonctionnement mitochondrial, le stress oxydatif, l'inflammation et la mort des cardiomyocytes, conduisant à une amélioration de la fonction VG grâce à l'activation du mAChR. Cela suggère que le donépézil pourrait être une nouvelle stratégie d'intervention dans les TIC.Translated Description (Spanish)
Resumen Antecedentes La cardiotoxicidad inducida por trastuzumab (Trz) (TIC) es uno de los efectos adversos más comunes de los agentes anticancerígenos dirigidos. Aunque el estrés oxidativo, la inflamación, la disfunción mitocondrial, la apoptosis y la ferroptosis se han identificado como posibles mecanismos subyacentes a TIC, nunca se han investigado los roles de la piroptosis y la necroptosis bajo TIC. Se ha demostrado que la inhibición de la función de la acetilcolinesterasa mediante el uso de donepezilo ejerce efectos protectores en diversas enfermedades cardíacas. Sin embargo, se desconoce si el donepezilo ejerce efectos anticardiotóxicos en ratas con TIC. Planteamos la hipótesis de que el donepezilo reduce la disfunción mitocondrial, la inflamación, el estrés oxidativo y la muerte de cardiomiocitos, lo que conduce a una mejor función del ventrículo izquierdo (VI) en ratas con TIC. Métodos Se asignaron aleatoriamente ratas Wistar macho a grupos de control o Trz (Trz 4 mg/kg/día, 7 días, I.P.). Las ratas en los grupos Trz fueron asignadas para ser tratadas conjuntamente con agua potable (grupo Trz) o donepezilo 5 mg/kg/día (grupo Trz + DPZ) por sonda oral durante 7 días. Se evaluaron la función cardíaca, la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) y los parámetros bioquímicos. Resultados Las ratas tratadas con Trz tenían alteración de la función del VI, VFC, función mitocondrial y aumento de la inflamación y el estrés oxidativo, lo que conducía a apoptosis, ferroptosis y piroptosis. El cotratamiento con donepezilo disminuyó efectivamente los efectos adversos de TIC, lo que resultó en una mejor función del VI. Un estudio in vitro reveló que los efectos citoprotectores del donepezilo fueron abolidos por un antagonista del receptor muscarínico de acetilcolina (mAChR). Conclusiones El donepezilo ejerció una cardioprotección contra las TIC a través de la atenuación de la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo, la inflamación y la muerte de los cardiomiocitos, lo que condujo a una mejor función del VI a través de la activación de mAChR. Esto sugiere que el donepezilo podría ser una estrategia de intervención novedosa en TIC.Files
s10020-023-00686-7.pdf
Files
(3.7 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:b7e8e3e76d4e142f89960926ec13452c
|
3.7 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يحمي تثبيط إنزيم أسيتيل كولينستراز من سمية القلب الناجمة عن التراستوزوماب من خلال تقليل مسارات موت الخلايا المبرمجة المتعددة
- Translated title (French)
- L'inhibition de l'acétylcholinestérase protège contre la cardiotoxicité induite par le trastuzumab en réduisant les multiples voies de mort cellulaire programmée
- Translated title (Spanish)
- La inhibición de la acetilcolinesterasa protege contra la cardiotoxicidad inducida por trastuzumab mediante la reducción de múltiples vías de muerte celular programada
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4386588255
- DOI
- 10.1186/s10020-023-00686-7
References
- https://openalex.org/W1518251028
- https://openalex.org/W1601746604
- https://openalex.org/W1967671078
- https://openalex.org/W1975627517
- https://openalex.org/W1978830873
- https://openalex.org/W1985538633
- https://openalex.org/W1989685044
- https://openalex.org/W2005543791
- https://openalex.org/W2040935952
- https://openalex.org/W2048697939
- https://openalex.org/W2049982074
- https://openalex.org/W2052397596
- https://openalex.org/W2065396708
- https://openalex.org/W2085927442
- https://openalex.org/W2093870248
- https://openalex.org/W2096123918
- https://openalex.org/W2100976024
- https://openalex.org/W2114380943
- https://openalex.org/W2129470711
- https://openalex.org/W2143004507
- https://openalex.org/W2149908785
- https://openalex.org/W2152421264
- https://openalex.org/W2156009527
- https://openalex.org/W2161275684
- https://openalex.org/W2166383222
- https://openalex.org/W2170452186
- https://openalex.org/W2196197543
- https://openalex.org/W2262531539
- https://openalex.org/W2327577289
- https://openalex.org/W2506357146
- https://openalex.org/W2549029024
- https://openalex.org/W2625326071
- https://openalex.org/W2749582412
- https://openalex.org/W2782308903
- https://openalex.org/W2791893068
- https://openalex.org/W2792595526
- https://openalex.org/W2841828251
- https://openalex.org/W2886997484
- https://openalex.org/W2891072944
- https://openalex.org/W2915251242
- https://openalex.org/W2921692370
- https://openalex.org/W2921772931
- https://openalex.org/W2947765779
- https://openalex.org/W2964712707
- https://openalex.org/W2968121100
- https://openalex.org/W2980160932
- https://openalex.org/W2993088619
- https://openalex.org/W2994884492
- https://openalex.org/W2995515518
- https://openalex.org/W3010791018
- https://openalex.org/W3033684458
- https://openalex.org/W3037196214
- https://openalex.org/W3044365070
- https://openalex.org/W3081836597
- https://openalex.org/W3085262751
- https://openalex.org/W3092966524
- https://openalex.org/W3096540881
- https://openalex.org/W3127296898
- https://openalex.org/W3156623499
- https://openalex.org/W3201474272
- https://openalex.org/W4200251074
- https://openalex.org/W4206466363
- https://openalex.org/W4211080427
- https://openalex.org/W4283750250
- https://openalex.org/W4288176088
- https://openalex.org/W4294919930
- https://openalex.org/W4308463946
- https://openalex.org/W4311863328
- https://openalex.org/W4312187964
- https://openalex.org/W4317569519