Published February 18, 2022 | Version v1
Publication Open

Biosynthetic Microcin J25 Exerts Strong Antibacterial, Anti-Inflammatory Activities, Low Cytotoxicity Without Increasing Drug-Resistance to Bacteria Target

Creators

  • 1. Ministry of Agriculture and Rural Affairs
  • 2. China Agricultural University
  • 3. Peking University

Description

Multidrug resistant (MDR) bacterial infection has emerged, raising concerns about untreatable infections, and posing the highest health risks. Antimicrobial peptides (AMPs) are thought to be the best remedy for this problem. Here, we showed biosynthetic microcin J25 (MccJ25) exhibited excellent bactericidal activity against standard and clinically relevant veterinary MDR strains with high stability, no cytotoxicity, and no increase in drug resistance. Analysis of antimicrobial mechanism possessed by sensitive enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC) based on electron microscopy and Sytox Green methods was carried out. Results showed excellent activity against ETEC was due to permeabilizing bacterial membranes and strong affinity. MccJ25 exhibited high endotoxin-neutralizing activity in both in vivo and in vitro environments, and mice exposed to lipopolysaccharide (LPS) showed decreased plasma LPS levels and improved survival after administration of MccJ25. In an LPS-treated mouse septicemia model, MccJ25 treatment significantly alleviated inflammatory responses by inhibiting proinflammatory factor secretion and expression. In a mouse E. coli infection model, administration of MccJ25 effectively improved host defense against clinically source cocktail of multidrug-resistant E. coli strains induced intestinal inflammation and bacteria dissemination. Results of studies on anti-inflammatory mechanisms showed that MccJ25 downregulated nuclear factor kappa B kinase and mitogen-activated protein kinase, thereby reducing the production of toll-like receptor 4, myeloid differentiation factor 88 and decreasing the key proinflammatory cytokines. These findings clarify MccJ25 may be an ideal antibacterial/antiendotoxic drug candidate that has the potential to further guide the development of anti-inflammatory and/or antimicrobial agents in the war against MDR bacterial infection.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

ظهرت عدوى بكتيرية مقاومة للأدوية المتعددة، مما أثار مخاوف بشأن العدوى غير القابلة للعلاج، وتشكل أعلى المخاطر الصحية. يُعتقد أن الببتيدات المضادة للميكروبات هي أفضل علاج لهذه المشكلة. هنا، أظهرنا أن الميكروسين الاصطناعي الحيوي J25 (MccJ25) أظهر نشاطًا ممتازًا مبيدًا للجراثيم ضد سلالات MDR البيطرية القياسية وذات الصلة سريريًا مع ثبات عالٍ، وعدم وجود سمية خلوية، وعدم وجود زيادة في مقاومة الأدوية. تم إجراء تحليل للآلية المضادة للميكروبات التي تمتلكها الإشريكية القولونية المعوية الحساسة (ETEC) بناءً على الفحص المجهري الإلكتروني وطرق سيتوكس جرين. أظهرت النتائج أن النشاط الممتاز ضد ETEC كان بسبب تغلغل الأغشية البكتيرية وتقارب قوي. أظهر MccJ25 نشاطًا مرتفعًا لتحييد السموم الداخلية في كل من البيئات الحية وفي المختبر، وأظهرت الفئران المعرضة لعديد السكاريد الشحمي انخفاضًا في مستويات LPS البلازما وتحسين البقاء على قيد الحياة بعد إعطاء MccJ25. في نموذج تسمم الدم للفئران المعالج بـ LPS، خفف علاج MccJ25 بشكل كبير من الاستجابات الالتهابية عن طريق تثبيط إفراز العوامل المؤيدة للالتهابات والتعبير عنها. في نموذج عدوى الإشريكية القولونية للفئران، أدى إعطاء MccJ25 إلى تحسين دفاع المضيف بشكل فعال ضد كوكتيل المصدر السريري لسلالات الإشريكية القولونية المقاومة للأدوية المتعددة التي يسببها الالتهاب المعوي وانتشار البكتيريا. أظهرت نتائج الدراسات التي أجريت على الآليات المضادة للالتهابات أن MccJ25 قلل من العامل النووي كابا ب كيناز وكيناز البروتين المنشط بالميتوجين، وبالتالي تقليل إنتاج المستقبلات الشبيهة بالرسوم 4، وعامل التمايز النخاعي 88 وتقليل السيتوكينات الرئيسية المسببة للالتهابات. توضح هذه النتائج أن MccJ25 قد يكون مرشحًا مثاليًا للدواء المضاد للبكتيريا/المضاد للسمية والذي لديه القدرة على توجيه تطوير العوامل المضادة للالتهابات و/أو المضادة للميكروبات في الحرب ضد العدوى البكتيرية المقاومة للأدوية المتعددة.

Translated Description (French)

Une infection bactérienne multirésistante (MDR) a émergé, suscitant des inquiétudes quant aux infections non traitables et posant les risques les plus élevés pour la santé. Les peptides antimicrobiens (AMP) sont considérés comme le meilleur remède à ce problème. Ici, nous avons montré que la microcine biosynthétique J25 (MccJ25) présentait une excellente activité bactéricide contre les souches MDR vétérinaires standard et cliniquement pertinentes avec une stabilité élevée, aucune cytotoxicité et aucune augmentation de la résistance aux médicaments. Une analyse du mécanisme antimicrobien possédé par Escherichia coli entérotoxinogène sensible (ETEC) basée sur la microscopie électronique et les méthodes Sytox Green a été réalisée. Les résultats ont montré qu'une excellente activité contre l'ETEC était due à des membranes bactériennes perméabilisantes et à une forte affinité. MccJ25 a montré une activité élevée de neutralisation des endotoxines dans les environnements in vivo et in vitro, et les souris exposées aux lipopolysaccharides (LPS) ont montré une diminution des taux plasmatiques de LPS et une amélioration de la survie après l'administration de MccJ25. Dans un modèle de septicémie de souris traité par LPS, le traitement par MccJ25 a considérablement atténué les réponses inflammatoires en inhibant la sécrétion et l'expression du facteur pro-inflammatoire. Dans un modèle d'infection à E. coli chez la souris, l'administration de MccJ25 a efficacement amélioré la défense de l'hôte contre un cocktail de sources cliniques de souches d'E. coli multirésistantes induisant une inflammation intestinale et une dissémination bactérienne. Les résultats d'études sur les mécanismes anti-inflammatoires ont montré que MccJ25 réduisait le facteur nucléaire kappa B kinase et la protéine kinase activée par les mitogènes, réduisant ainsi la production du récepteur toll-like 4, du facteur de différenciation myéloïde 88 et diminuant les cytokines pro-inflammatoires clés. Ces résultats clarifient que MccJ25 peut être un candidat médicament antibactérien/antiendotoxique idéal qui a le potentiel de guider davantage le développement d'agents anti-inflammatoires et/ou antimicrobiens dans la guerre contre l'infection bactérienne MDR.

Translated Description (Spanish)

Ha surgido una infección bacteriana multirresistente (MDR), lo que genera preocupación por las infecciones intratables y plantea los mayores riesgos para la salud. Se cree que los péptidos antimicrobianos (AMP) son el mejor remedio para este problema. Aquí, mostramos que la microcina biosintética J25 (MccJ25) exhibió una excelente actividad bactericida contra cepas MDR veterinarias estándar y clínicamente relevantes con alta estabilidad, sin citotoxicidad y sin aumento de la resistencia a los medicamentos. Se llevó a cabo el análisis del mecanismo antimicrobiano poseído por Escherichia coli enterotoxigénica sensible (ETEC) basado en microscopía electrónica y métodos Sytox Green. Los resultados mostraron que la excelente actividad contra ETEC se debió a la permeabilización de las membranas bacterianas y a una fuerte afinidad. MccJ25 exhibió una alta actividad neutralizante de endotoxinas tanto en entornos in vivo como in vitro, y los ratones expuestos a lipopolisacáridos (LPS) mostraron niveles plasmáticos de LPS reducidos y una mejor supervivencia después de la administración de MccJ25. En un modelo de septicemia de ratón tratado con LPS, el tratamiento con MccJ25 alivió significativamente las respuestas inflamatorias al inhibir la secreción y expresión del factor proinflamatorio. En un modelo de infección por E. coli de ratón, la administración de MccJ25 mejoró eficazmente la defensa del huésped contra el cóctel de origen clínico de cepas de E. coli resistentes a múltiples fármacos que indujeron inflamación intestinal y diseminación de bacterias. Los resultados de los estudios sobre mecanismos antiinflamatorios mostraron que MccJ25 regulaba a la baja la quinasa del factor nuclear kappa B y la proteína quinasa activada por mitógenos, reduciendo así la producción del receptor tipo toll 4, el factor de diferenciación mieloide 88 y disminuyendo las citocinas proinflamatorias clave. Estos hallazgos aclaran que MccJ25 puede ser un candidato ideal a fármaco antibacteriano/antiendotóxico que tiene el potencial de guiar aún más el desarrollo de agentes antiinflamatorios y/o antimicrobianos en la guerra contra la infección bacteriana MDR.

Files

pdf.pdf

Files (13.4 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:27baf055689d78b6269d5196ed1a6f79
13.4 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يمارس الميكروسين الاصطناعي الحيوي J25 أنشطة قوية مضادة للبكتيريا ومضادة للالتهابات، وسمية خلوية منخفضة دون زيادة مقاومة الأدوية للبكتيريا المستهدفة
Translated title (French)
La microcine J25 biosynthétique exerce de fortes activités antibactériennes, anti-inflammatoires et une faible cytotoxicité sans augmenter la résistance des médicaments aux bactéries cibles
Translated title (Spanish)
La microcina J25 biosintética ejerce fuertes actividades antibacterianas, antiinflamatorias y de baja citotoxicidad sin aumentar la resistencia a los medicamentos contra las bacterias objetivo

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4213203364
DOI
10.3389/fimmu.2022.811378

Is supplement to
https://openalex.org/W4379052364 (Other)
https://openalex.org/W4206781811 (Other)
https://openalex.org/W3039146159 (Other)
https://openalex.org/W2571013527 (Other)
https://openalex.org/W2416795054 (Other)
https://openalex.org/W2392126385 (Other)
https://openalex.org/W2015667478 (Other)
https://openalex.org/W2011724047 (Other)
https://openalex.org/W1992848314 (Other)
https://openalex.org/W1955721074 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
China

References

  • https://openalex.org/W1530673721
  • https://openalex.org/W1538545800
  • https://openalex.org/W1607942113
  • https://openalex.org/W1894237409
  • https://openalex.org/W1902150932
  • https://openalex.org/W1902667058
  • https://openalex.org/W1965906674
  • https://openalex.org/W1972250846
  • https://openalex.org/W1978497412
  • https://openalex.org/W1995170023
  • https://openalex.org/W1997783523
  • https://openalex.org/W1998061355
  • https://openalex.org/W2003836872
  • https://openalex.org/W2016289931
  • https://openalex.org/W2018638412
  • https://openalex.org/W2020281792
  • https://openalex.org/W2020799333
  • https://openalex.org/W2026894676
  • https://openalex.org/W2033617629
  • https://openalex.org/W2034400607
  • https://openalex.org/W2045755637
  • https://openalex.org/W2047319339
  • https://openalex.org/W2048262988
  • https://openalex.org/W2052525877
  • https://openalex.org/W2054602599
  • https://openalex.org/W2054808059
  • https://openalex.org/W2057198053
  • https://openalex.org/W2059884070
  • https://openalex.org/W2060156443
  • https://openalex.org/W2064764100
  • https://openalex.org/W2067348974
  • https://openalex.org/W2071996664
  • https://openalex.org/W2075222407
  • https://openalex.org/W2077553363
  • https://openalex.org/W2078957915
  • https://openalex.org/W2081456981
  • https://openalex.org/W2083513831
  • https://openalex.org/W2097295811
  • https://openalex.org/W2098666638
  • https://openalex.org/W2108305786
  • https://openalex.org/W2110171246
  • https://openalex.org/W2115486016
  • https://openalex.org/W2128460992
  • https://openalex.org/W2135070766
  • https://openalex.org/W2136496532
  • https://openalex.org/W2137322869
  • https://openalex.org/W2141443504
  • https://openalex.org/W2143111495
  • https://openalex.org/W2151139044
  • https://openalex.org/W2153723384
  • https://openalex.org/W2154046364
  • https://openalex.org/W2154556219
  • https://openalex.org/W2154583170
  • https://openalex.org/W2155235701
  • https://openalex.org/W2219612755
  • https://openalex.org/W2318509744
  • https://openalex.org/W2324801882
  • https://openalex.org/W2405209257
  • https://openalex.org/W2545187638
  • https://openalex.org/W2573558710
  • https://openalex.org/W2593634873
  • https://openalex.org/W2605921613
  • https://openalex.org/W2740878904
  • https://openalex.org/W2765800914
  • https://openalex.org/W2883829830
  • https://openalex.org/W2895798649
  • https://openalex.org/W2958676262
  • https://openalex.org/W2962692645
  • https://openalex.org/W2968368962
  • https://openalex.org/W2990287600
  • https://openalex.org/W2992027660
  • https://openalex.org/W2994634742
  • https://openalex.org/W3034412015
  • https://openalex.org/W3046964727
  • https://openalex.org/W3048254342
  • https://openalex.org/W3081875007
  • https://openalex.org/W3083337597
  • https://openalex.org/W3097731260
  • https://openalex.org/W3149344476
  • https://openalex.org/W3178671025
  • https://openalex.org/W4240149779
  • https://openalex.org/W583846564