From Genomic Puzzles to Network Solutions: Charting Parkinson's Path using Systematic Review/ Meta Analysis as the Compass
Creators
- 1. Maastricht University
- 2. Zagazig University
Description
In Europe about 1% of people over the age of 60 are diagnosed with Parkinson's disease (PD) with a tendency to increase, representing a major socioeconomic challenge (1, 2).PD is characterized by impaired movement control and progressively degenerating neurons in the substantia nigra of the brain.As a result, the amount of dopamine in the corpus striatum is lowered.Treatment options mainly center around substituting dopamine, a principle introduced in the 1960's.Since then, no innovation has occurred.We question whether PD is a single disease.We hypothesize that PD's comorbidities such as cognitive impairment, neuropsychiatric and autonomic symptoms and other comorbidities may lead towards a much better understanding of the presumably different underlying causal mechanisms.Histologically, PD is correlates with the accumulation of alpha-synuclein aggregates called Lewy Bodies that may spread in a characteristic fashion within the brain (5).Lewy Bodies are thought to contribute to the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra.However, whether this is a uniform and causal mechanism, its origin and role in disease progression are unclear (6, 7).Not knowing the underlying causality makes both earlystage diagnosis of PD and curative treatments impossible ( 8).Here we propose to define so-called disease modules (9) causally involved in different phenotypes of PD.Beginning with identified risk or PD associated genes, the resulting protein-protein interaction modules within the interactome, different signaling modules are constructed (10-12).The crucial point for building those disease modules is to identify the right set of seeds to begin with.This appears to be quite challenging due to the arbitrariness of different disease definitions and differences in genetic databases even for uniform disease ontologies.Even when using the same disease term, different databases including the Comparative Toxicogenomics Database (CTD), DisGeNET, OMIM, GWAS catalog, Open Target Genetics or Platform (OTG, OTP), the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) and the Cancer Genome Atlas Program (TCGA), yield different results, and thus suggesting entirely different starting points to define the disease modules.Using the PD term, six of these databases contain different number of genes: 129 (OTG), 386 (GWAS catalog), 435 (OTP), 474 (OMIM), 2,185 (DisGeNET) and 28,574 (CTD).Intersecting them shows generally low overlap between different databases and only 5 genes are shared across all databases.However, we know from other examples that even the consensus among different databases is misleading when compared to 2/2 the gold standard, a systematic review followed by quantitative meta-analysis (SR/MA).Therefore, we propose to use a SR/MA of the entire literature also for PD to identify and rank disease genes, that can be further utilized for network analyses.In addition, the SR/MA can be further used to evaluate different databases.
Translated Descriptions
Translated Description (Arabic)
في أوروبا، يتم تشخيص حوالي 1 ٪ من الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا بمرض باركنسون (PD) مع ميل إلى الزيادة، مما يمثل تحديًا اجتماعيًا واقتصاديًا كبيرًا (1، 2). يتميز مرض باركنسون بضعف التحكم في الحركة وتدهور الخلايا العصبية تدريجيًا في المادة السوداء للدماغ. ونتيجة لذلك، يتم تقليل كمية الدوبامين في الجسم المخطط. تتمحور خيارات العلاج بشكل أساسي حول استبدال الدوبامين، وهو مبدأ تم تقديمه في الستينيات. منذ ذلك الحين، لم يحدث أي ابتكار. نحن نتساءل عما إذا كان مرض باركنسون مرضًا واحدًا. نحن نفترض أن الأمراض المصاحبة لمرض باركنسون مثل الضعف الإدراكي والأعراض العصبية والنفسية والاستقلالية والأمراض المصاحبة الأخرى قد تؤدي إلى فهم أفضل للآليات السببية الأساسية المختلفة المفترضة. من الناحية التاريخية، يرتبط مرض باركنسون بتراكم مجاميع ألفا سينوكلين المسماة أجسام ليوي التي قد تنتشر بطريقة مميزة داخل الدماغ (5). يُعتقد أن أجسام ليوي تساهم في فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء. ومع ذلك، سواء كانت هذه آلية موحدة وسببية، فإن أصلها ودورها في تطور المرض غير واضح (6، 7) .عدم معرفة السببية الكامنة يجعل كل من التشخيص في مرحلة مبكرة من مرض باركنسون والعلاجات العلاجية مستحيلة ( 8).هنا نقترح تحديد ما يسمى وحدات المرض (9) المشاركة سببيًا في أنماط ظاهرية مختلفة من مرض باركنسون .بداية من المخاطر المحددة أو الجينات المرتبطة بمرض باركنسون، يتم إنشاء وحدات تفاعل البروتين والبروتين الناتجة داخل التفاعل، وحدات إشارات مختلفة (10-12) .النقطة الحاسمة لبناء وحدات المرض هذه هي تحديد المجموعة الصحيحة من البذور لتبدأ .يبدو أن هذا يمثل تحديًا كبيرًا بسبب اعتباطية تعريفات مختلفة للمرض والاختلافات في قواعد البيانات الجينية حتى بالنسبة لأنطولوجيات المرض الموحدة. حتى عند استخدام نفس مصطلح المرض، فإن قواعد البيانات المختلفة بما في ذلك قاعدة بيانات علم الوراثة السمي المقارن (CTD)، DisGeNET، OMIM، كتالوج GWAS، علم الوراثة أو المنصة المفتوحة الهدف (OTG، OTP)، كتالوج الطفرات الجسدية في السرطان (COSMIC) وبرنامج أطلس جينوم السرطان (TCGA)، تسفر عن نتائج مختلفة، وبالتالي تقترح نقاط انطلاق مختلفة تمامًا لتحديد وحدات المرض. باستخدام مصطلح PD، تحتوي ستة من قواعد البيانات هذه على عدد مختلف من الجينات: 129 (OTG)، 386 (كتالوج GWAS)، 435 (OTP) و 474 (OMIM) و 2،185 (DisGeNET) و 28،574 (CTD). يظهر تقاطعها تداخلًا منخفضًا بشكل عام بين قواعد البيانات المختلفة ويتم مشاركة 5 جينات فقط عبر جميع قواعد البيانات. ومع ذلك، نعلم من أمثلة أخرى أنه حتى الإجماع بين قواعد البيانات المختلفة مضلل عند مقارنته بـ 2/2 المعيار الذهبي، مراجعة منهجية متبوعة بتحليل تلوي كمي (SR/MA). لذلك، نقترح استخدام SR/MA من الأدبيات بأكملها أيضًا لـ PD لتحديد وترتيب جينات المرض، والتي يمكن استخدامها بشكل أكبر لتحليلات الشبكة. بالإضافة إلى ذلك، يمكن استخدام SR/MA بشكل أكبر لتقييم قواعد البيانات المختلفة.Translated Description (French)
En Europe, environ 1 % des personnes de plus de 60 ans reçoivent un diagnostic de maladie de Parkinson (MP) avec une tendance à l'augmentation, ce qui représente un défi socio-économique majeur (1, 2). La MP se caractérise par une altération du contrôle des mouvements et une dégénérescence progressive des neurones dans la substance noire du cerveau. En conséquence, la quantité de dopamine dans le corps strié est réduite. Les options de traitement se concentrent principalement sur la substitution de la dopamine, un principe introduit dans les années1960. Depuis lors, aucune innovation n'a eu lieu.Nous nous demandons si la maladie de Parkinson est une maladie unique.Nous émettons l'hypothèse que les comorbidités de la maladie de Parkinson telles que les troubles cognitifs, les symptômes neuropsychiatriques et autonomes et d'autres comorbidités peuvent conduire à une bien meilleure compréhension des mécanismes causaux sous-jacents présumés différents.Histologiquement, la maladie de Parkinson est corrélée à l'accumulation d'agrégats d'alpha-synucléine appelés corps de Lewy qui peuvent se propager de manière caractéristique dans le cerveau (5) .Les corps nouveaux sont censés contribuer à la perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire.Toutefois, s'il s'agit d'un mécanisme uniforme et causal, son origine et son rôle dans la progression de la maladie ne sont pas clairs (6, 7). Ne pas connaître la causalité sous-jacente rend impossible à la fois le diagnostic précoce de la maladie de Parkinson et les traitements curatifs ( 8). Ici, nous proposons de définir des modules de maladie (9) impliqués de manière causale dans différents phénotypes de la maladie de Parkinson. En commençant par des gènes à risque ou associés à la maladie de Parkinson identifiés, les modules d'interaction protéine-protéine résultants au sein de l'interactome, différents modules de signalisation sont construits (10-12). Le point crucial pour construire ces modules de maladie est d'identifier le bon ensemble de graines pour commencer. Cela semble être assez difficile en raison de l'arbitraire de différentes définitions de la maladie et différences dans les bases de données génétiques, même pour des ontologies de maladie uniformes. Même en utilisant le même terme de maladie, différentes bases de données, y compris la base de données toxicogénomique comparative (CTD), DisGeNET, OMIM, le catalogue GWAS, Open Target Genetics or Platform (OTG, OTP), le Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) et le Cancer Genome Atlas Program (TCGA), donnent des résultats différents et suggèrent ainsi des points de départ entièrement différents pour définir les modules de la maladie. En utilisant le terme PD, six de ces bases de données contiennent un nombre différent de gènes : 129 (OTG), 386 (catalogue GWAS), 435 (OTP)), 474 (OMIM), 2 185 (DisGeNET) et 28 574 (CTD). Leur intersection montre généralement un faible chevauchement entre différentes bases de données et seulement 5 gènes sont partagés entre toutes les bases de données. Cependant, nous savons par d'autres exemples que même le consensus entre différentes bases de données est trompeur par rapport aux 2/2 de l'étalon-or, une revue systématique suivie d'une méta-analyse quantitative (SR/MA). Par conséquent, nous proposons d'utiliser une SR/MA de l'ensemble de la littérature également pour la PD pour identifier et classer les gènes de la maladie, qui peuvent être davantage utilisés pour les analyses de réseau. En outre, la SR/MA peut être davantage utilisée pour évaluer différentes bases de données.Translated Description (Spanish)
En Europa, alrededor del 1% de las personas mayores de 60 años son diagnosticadas con enfermedad de Parkinson (EP) con tendencia al aumento, lo que representa un importante desafío socioeconómico (1, 2). La EP se caracteriza por un control deficiente del movimiento y la degeneración progresiva de las neuronas en la sustancia negra del cerebro. Como resultado, se reduce la cantidad de dopamina en el cuerpo estriado. Las opciones de tratamiento se centran principalmente en la sustitución de la dopamina, un principio introducido en la década de 1960. Desde entonces, no se ha producido ninguna innovación. Cuestionamos si la EP es una sola enfermedad. Presumimos que las comorbilidades de la EP, como el deterioro cognitivo, los síntomas neuropsiquiátricos y autonómicos y otras comorbilidades, pueden conducir a una comprensión mucho mejor de los mecanismos causales subyacentes presumiblemente diferentes. Histológicamente, la EP se correlaciona con la acumulación de agregados de alfa-sinucleína llamados Cuerpos de Lewy que pueden propagarse de una manera característica dentro del cerebro (5). Se cree que los Cuerpos de Lewy contribuyen a la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Sin embargo, si este es un mecanismo uniforme y causal, su origen y papel en la progresión de la enfermedad no están claros (6, 7). No conocer la causalidad subyacente hace imposible tanto el diagnóstico temprano de la EP como los tratamientos curativos ( 8). Aquí proponemos definir los llamados módulos de enfermedad (9) involucrados causalmente en diferentes fenotipos de EP. Comenzando con el riesgo identificado o los genes asociados a la EP, los módulos de interacción proteína-proteína resultantes dentro del interactoma, se construyen diferentes módulos de señalización (10-12). El punto crucial para construir esos módulos de enfermedad es identificar el conjunto correcto de semillas para empezar. Esto parece ser bastante desafiante debido a la arbitrariedad de diferentes definiciones de enfermedades y diferencias en las bases de datos genéticas, incluso para ontologías de enfermedades uniformes. Incluso cuando se utiliza el mismo término de enfermedad, diferentes bases de datos, incluida la Base de Datos de Toxicogenómica Comparativa (CTD), DisGeNET, OMIM, catálogo GWAS, Open Target Genetics or Platform (OTG, OTP), el Catálogo de Mutaciones Somáticas en el Cáncer (COSMIC) y el Programa Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA), producen resultados diferentes y, por lo tanto, sugieren puntos de partida completamente diferentes para definir los módulos de la enfermedad. Utilizando el término PD, seis de estas bases de datos contienen diferentes números de genes: 129 (OTG), 386 (catálogo GWAS), 435 (OTP), 474 (OMIM), 2,185 (DisGeNET) y 28,574 (CTD). La intersección de ellos muestra una superposición generalmente baja entre diferentes bases de datos y solo 5 genes se comparten en todas las bases de datos. Sin embargo, sabemos por otros ejemplos que incluso el consenso entre diferentes bases de datos es engañoso en comparación con 2/2 del estándar de oro, una revisión sistemática seguida de metanálisis cuantitativo (SR/MA). Por lo tanto, proponemos utilizar un SR/MA de toda la literatura también para la EP para identificar y clasificar los genes de la enfermedad, que se pueden utilizar aún más para los análisis de red. Además, el SR/MA se puede utilizar para evaluar diferentes bases de datos.Files
2023_10_17_RExPO23_Abstract_ZP.pdf.pdf
Files
(346.7 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:6acf76bf110e37214b6e3817b22cf0e3
|
346.7 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- من الألغاز الجينية إلى حلول الشبكة: رسم مسار مرض باركنسون باستخدام المراجعة المنهجية/التحليل التلوي كبوصلة
- Translated title (French)
- Des énigmes génomiques aux solutions de réseau : tracer le chemin de Parkinson en utilisant la revue systématique/ méta-analyse comme boussole
- Translated title (Spanish)
- De los rompecabezas genómicos a las soluciones de red: trazar el camino del Parkinson utilizando la revisión sistemática/el metanálisis como brújula
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4387884050
- DOI
- 10.58647/rexpo.23000032.v1