Published April 15, 2020
| Version v1
Publication
Open
Computational and in vitro Pharmacodynamics Characterization of 1A-116 Rac1 Inhibitor: Relevance of Trp56 in Its Biological Activity
Creators
- 1. National University of Quilmes
- 2. Centro Científico Tecnológico - San Juan
- 3. Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer
- 4. Centro de Investigación del Cáncer
- 5. Universidad de Salamanca
Description
In the last years, the development of new drugs in oncology has evolved notably. In particular, drug development has shifted from empirical screening of active cytotoxic compounds to molecularly-targeted drugs blocking specific biologic pathways that drive cancer progression and metastasis. Using a rational design approach, our group has developed 1A-116 as a promising Rac1 inhibitor, with antitumoral and antimetastatic effects in several types of cancer. Rac1 is over activated in a wide range of tumor types and it is the most studied protein of the Rho GTPase family. Its role in actin cytoskeleton reorganization has effects on endocytosis, vesicular trafficking, cell cycle progression and cellular migration. In this context, the regulatory activity of Rac1 affects several key processes of the course of the cancer disease, such as invasion and metastasis. The purpose of this preclinical study was to emphasize on the mode of action of 1A-116, conducting an interdisciplinary approach with in silico bioinformatics tools and in vitro assays. Here, we demonstrate that 1A-116 interferes with protein-protein interactions of Rac1 with several GEFs activators and that the tryptophan 56 residue of Rac1 is necessary for the inhibitory effects of 1A-116. 1A-116 is also able of inhibiting the oncogenic Rac1P29S mutant protein, one of the oncogenic drivers found in sun-exposed melanoma. It also inhibits numerous Rac1-regulated cellular processes such as membrane ruffling and lamellipodia formation. These results deepen our knowledge of 1A-116 inhibition of Rac1 and its biological impact on cancer progression. They also represent a good example of how in silico analyses represent a valuable approach for drug development.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
في السنوات الأخيرة، تطور تطوير أدوية جديدة في علم الأورام بشكل ملحوظ. على وجه الخصوص، تحول تطوير الأدوية من الفحص التجريبي للمركبات السامة للخلايا النشطة إلى الأدوية المستهدفة جزيئيًا التي تسد مسارات بيولوجية محددة تدفع تطور السرطان والانبثاث. باستخدام نهج التصميم العقلاني، طورت مجموعتنا 1A -116 كمثبط واعد لـ Rac1، مع تأثيرات مضادة للأورام ومضادة للانتشار في عدة أنواع من السرطان. يتم تنشيط Rac1 بشكل مفرط في مجموعة واسعة من أنواع الأورام وهو البروتين الأكثر دراسة في عائلة Rho GTPase. دوره في إعادة تنظيم الهيكل الخلوي للأكتين له تأثيرات على الإلتقام، والاتجار الحويصلي، وتطور دورة الخلية والهجرة الخلوية. في هذا السياق، يؤثر النشاط التنظيمي لـ Rac1 على العديد من العمليات الرئيسية لمسار مرض السرطان، مثل الغزو والانبثاث. كان الغرض من هذه الدراسة قبل السريرية هو التأكيد على طريقة عمل 1A -116، وإجراء نهج متعدد التخصصات باستخدام أدوات المعلوماتية الحيوية السيليكية والمقايسات في المختبر. هنا، نوضح أن 1A -116 يتداخل مع تفاعلات البروتين والبروتين لـ Rac1 مع العديد من منشطات GEF وأن بقايا التريبتوفان 56 من Rac1 ضرورية للتأثيرات المثبطة لـ 1A -116. 1A -116 قادر أيضًا على تثبيط البروتين الطافر Rac1P29S المسبب للورم، وهو أحد العوامل المسببة للورم الموجودة في الميلانوما المعرضة للشمس. كما أنه يمنع العديد من العمليات الخلوية الخاضعة للتنظيم Rac1 مثل تكدير الغشاء وتشكيل الرقائق. تعمق هذه النتائج معرفتنا بتثبيط 1A -116 لـ Rac1 وتأثيره البيولوجي على تطور السرطان. كما أنها تمثل مثالًا جيدًا على كيفية تمثيل التحليلات السيليكية لنهج قيم لتطوير الأدوية.Translated Description (French)
Au cours des dernières années, le développement de nouveaux médicaments en oncologie a considérablement évolué. En particulier, le développement de médicaments est passé du dépistage empirique de composés cytotoxiques actifs à des médicaments ciblés moléculairement bloquant des voies biologiques spécifiques qui entraînent la progression du cancer et des métastases. En utilisant une approche de conception rationnelle, notre groupe a développé 1A-116 comme un inhibiteur prometteur de Rac1, avec des effets antitumoraux et antimétastatiques dans plusieurs types de cancer. Rac1 est suractivé dans un large éventail de types de tumeurs et c'est la protéine la plus étudiée de la famille Rho GTPase. Son rôle dans la réorganisation du cytosquelette d'actine a des effets sur l'endocytose, le trafic vésiculaire, la progression du cycle cellulaire et la migration cellulaire. Dans ce contexte, l'activité régulatrice de Rac1 affecte plusieurs processus clés de l'évolution de la maladie cancéreuse, tels que l'invasion et les métastases. Le but de cette étude préclinique était de mettre l'accent sur le mode d'action de 1A-116, en menant une approche interdisciplinaire avec des outils de bioinformatique in silico et des tests in vitro. Ici, nous démontrons que 1A-116 interfère avec les interactions protéine-protéine de Rac1 avec plusieurs activateurs GEFs et que le résidu tryptophane 56 de Rac1 est nécessaire pour les effets inhibiteurs de 1A-116. 1A-116 est également capable d'inhiber la protéine mutante oncogène Rac1P29S, l'un des facteurs oncogènes trouvés dans le mélanome exposé au soleil. Il inhibe également de nombreux processus cellulaires régulés par Rac1 tels que les ébouriffements membranaires et la formation de lamellipodes. Ces résultats approfondissent nos connaissances sur l'inhibition 1A-116 de Rac1 et son impact biologique sur la progression du cancer. Ils représentent également un bon exemple de la façon dont les analyses in silico représentent une approche précieuse pour le développement de médicaments.Translated Description (Spanish)
En los últimos años, el desarrollo de nuevos fármacos en oncología ha evolucionado notablemente. En particular, el desarrollo de fármacos ha pasado de la detección empírica de compuestos citotóxicos activos a fármacos dirigidos molecularmente que bloquean vías biológicas específicas que impulsan la progresión del cáncer y la metástasis. Utilizando un enfoque de diseño racional, nuestro grupo ha desarrollado 1A-116 como un inhibidor prometedor de Rac1, con efectos antitumorales y antimetastásicos en varios tipos de cáncer. Rac1 está sobreactivado en una amplia gama de tipos de tumores y es la proteína más estudiada de la familia Rho GTPasa. Su papel en la reorganización del citoesqueleto de actina tiene efectos sobre la endocitosis, el tráfico vesicular, la progresión del ciclo celular y la migración celular. En este contexto, la actividad reguladora de Rac1 afecta a varios procesos clave del curso de la enfermedad cancerosa, como la invasión y la metástasis. El propósito de este estudio preclínico fue enfatizar el modo de acción de 1A-116, realizando un enfoque interdisciplinario con herramientas bioinformáticas in silico y ensayos in vitro. Aquí, demostramos que 1A-116 interfiere con las interacciones proteína-proteína de Rac1 con varios activadores de GEF y que el residuo de triptófano 56 de Rac1 es necesario para los efectos inhibidores de 1A-116. 1A-116 también es capaz de inhibir la proteína mutante oncogénica Rac1P29S, uno de los impulsores oncogénicos que se encuentran en el melanoma expuesto al sol. También inhibe numerosos procesos celulares regulados por Rac1, como el rizado de la membrana y la formación de lamelipodios. Estos resultados profundizan nuestro conocimiento de la inhibición 1A-116 de Rac1 y su impacto biológico en la progresión del cáncer. También representan un buen ejemplo de cómo los análisis in silico representan un enfoque valioso para el desarrollo de fármacos.Files
pdf.pdf
Files
(4.0 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:feb3a3977e26430db372a8be4dde928f
|
4.0 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- توصيف الديناميكا الدوائية الحسابية وفي المختبر لمثبط 1A -116 Rac1: أهمية Trp56 في نشاطه البيولوجي
- Translated title (French)
- Caractérisation pharmacodynamique informatique et in vitro de l'inhibiteur 1A-116 Rac1 : pertinence de Trp56 dans son activité biologique
- Translated title (Spanish)
- Caracterización farmacodinámica computacional e in vitro del inhibidor 1A-116 Rac1: relevancia de Trp56 en su actividad biológica
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3017250292
- DOI
- 10.3389/fcell.2020.00240
References
- https://openalex.org/W1497310277
- https://openalex.org/W1812248371
- https://openalex.org/W1839381104
- https://openalex.org/W1930083721
- https://openalex.org/W1974645077
- https://openalex.org/W1979699711
- https://openalex.org/W1981737096
- https://openalex.org/W1982330331
- https://openalex.org/W1982486180
- https://openalex.org/W1987134040
- https://openalex.org/W1996107157
- https://openalex.org/W2004220006
- https://openalex.org/W2019731805
- https://openalex.org/W2030600935
- https://openalex.org/W2035000040
- https://openalex.org/W2040443947
- https://openalex.org/W2044034037
- https://openalex.org/W2044624484
- https://openalex.org/W2046748256
- https://openalex.org/W2054332795
- https://openalex.org/W2063575573
- https://openalex.org/W2066591078
- https://openalex.org/W2069618090
- https://openalex.org/W2071018921
- https://openalex.org/W2078475797
- https://openalex.org/W2078928871
- https://openalex.org/W2082615163
- https://openalex.org/W2087413829
- https://openalex.org/W2093334583
- https://openalex.org/W2102312968
- https://openalex.org/W2103569939
- https://openalex.org/W2104413004
- https://openalex.org/W2105649494
- https://openalex.org/W2108597248
- https://openalex.org/W2118020290
- https://openalex.org/W2128339707
- https://openalex.org/W2130479394
- https://openalex.org/W2134471382
- https://openalex.org/W2134967712
- https://openalex.org/W2135105302
- https://openalex.org/W2146926552
- https://openalex.org/W2157539742
- https://openalex.org/W2158731289
- https://openalex.org/W2167398093
- https://openalex.org/W2259718139
- https://openalex.org/W2315174892
- https://openalex.org/W2346219856
- https://openalex.org/W2511202610
- https://openalex.org/W2559968523
- https://openalex.org/W2762042058
- https://openalex.org/W2800570933
- https://openalex.org/W2807373400
- https://openalex.org/W2883587784
- https://openalex.org/W2911916015
- https://openalex.org/W2924735499
- https://openalex.org/W4248107770