Published May 23, 2016
| Version v1
Publication
Open
Cholesterol Corrects Altered Conformation of MHC-II Protein in Leishmania donovani Infected Macrophages: Implication in Therapy
- 1. Indian Institute of Chemical Biology
Description
Previously we reported that Kala-azar patients show progressive decrease in serum cholesterol as a function of splenic parasite burden. Splenic macrophages (MΦ) of Leishmania donovani (LD) infected mice show decrease in membrane cholesterol, while LD infected macrophages (I-MΦ) show defective T cell stimulating ability that could be corrected by liposomal delivery of cholesterol. T helper cells recognize peptide antigen in the context of class II MHC molecule. It is known that the conformation of a large number of membrane proteins is dependent on membrane cholesterol. In this investigation we tried to understand the influence of decreased membrane cholesterol in I-MΦ on the conformation of MHC-II protein and peptide-MHC-II stability, and its bearing on the antigen specific T-cell activation.MΦ of CBA/j mice were infected with Leishmania donovani (I-MΦ). Two different anti-Aκ mAbs were used to monitor the status of MHC-II protein under parasitized condition. One of them (11.5-2) was conformation specific, whereas the other one (10.2.16) was not. Under parasitized condition, the binding of 11.5-2 decreased significantly with respect to the normal counterpart, whereas that of 10.2.16 remained unaltered. The binding of 11.5-2 was restored to normal upon liposomal delivery of cholesterol in I-MΦ. By molecular dynamics (MD) simulation studies we found that there was considerable conformational fluctuation in the transmembrane domain of the MHC-II protein in the presence of membrane cholesterol than in its absence, which possibly influenced the distal peptide binding groove. This was evident from the faster dissociation of the cognate peptide from peptide-MHC complex under parasitized condition, which could be corrected by liposomal delivery of cholesterol in I-MΦ.The decrease in membrane cholesterol in I-MΦ may lead to altered conformation of MHC II, and this may contribute to a faster dissociation of the peptide. Furthermore, liposomal delivery of cholesterol in I-MΦ restored its normal antigen presenting function. This observation brings strength to our previous observation on host directed therapeutic application of liposomal cholesterol in experimental visceral leishmaniasis.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
ذكرنا سابقًا أن مرضى كالازار يظهرون انخفاضًا تدريجيًا في الكوليسترول في الدم كدالة على عبء الطفيليات الطحالية. تُظهر البلاعم الطحالية (MΦ) للفئران المصابة بالليشمانيا دونوفاني (LD) انخفاضًا في الكوليسترول الغشائي، بينما تُظهر البلاعم المصابة بالليشمانيا دونوفاني (I - MΦ) قدرة معيبة على تحفيز الخلايا التائية والتي يمكن تصحيحها عن طريق توصيل الكوليسترول إلى الجسم الشحمي. تتعرف الخلايا المساعدة على مستضد الببتيد في سياق جزيء MHC من الفئة الثانية. من المعروف أن تكوين عدد كبير من البروتينات الغشائية يعتمد على الكوليسترول الغشائي. حاولنا في هذا التحقيق فهم تأثير انخفاض الكوليسترول الغشائي في I - MΦ على تكوين بروتين MHC - II واستقرار الببتيد MHC - II، وتأثيره على تنشيط الخلايا التائية الخاصة بالمستضد. أصيبت فئران CBA/j بالليشمانيا دونوفاني (I - MΦ). تم استخدام اثنين من مضادات Aκ mAbs المختلفة لمراقبة حالة بروتين MHC - II في حالة طفيلية. أحدهما (11.5-2) كان خاصًا بالتشكيل، في حين أن الآخر (10.2.16) لم يكن كذلك. في ظل الحالة الطفيلية، انخفض الربط بين 11.5-2 بشكل كبير فيما يتعلق بالنظير الطبيعي، في حين ظل الربط بين 10.2.16 دون تغيير. تمت استعادة ربط 11.5-2 إلى طبيعته عند الولادة الدهنية للكوليسترول في I - MΦ. من خلال دراسات محاكاة الديناميكيات الجزيئية (MD) وجدنا أن هناك تذبذبًا توافقيًا كبيرًا في المجال عبر الغشاء لبروتين MHC - II في وجود الكوليسترول الغشائي مما كان عليه في غيابه، مما قد يؤثر على أخدود ربط الببتيد البعيد. كان هذا واضحًا من التفكك الأسرع للببتيد المشابه من مركب الببتيد MHC في ظل حالة طفيلية، والتي يمكن تصحيحها عن طريق توصيل الكوليسترول الدهني في I - MΦ. قد يؤدي انخفاض الكوليسترول الغشائي في I - MΦ إلى تغير تكوين MHC II، وهذا قد يساهم في تفكك أسرع للببتيد. علاوة على ذلك، استعاد التوليد الدهني للكوليسترول في I - MΦ وظيفته الطبيعية في تقديم المستضد. هذه الملاحظة تجلب القوة لملاحظتنا السابقة حول التطبيق العلاجي الموجه من المضيف للكوليسترول الشحمي في داء الليشمانيات الحشوي التجريبي.Translated Description (French)
Auparavant, nous avions signalé que les patients Kala-azar présentaient une diminution progressive du cholestérol sérique en fonction de la charge parasitaire splénique. Les macrophages spléniques (MΦ) de souris infectées par Leishmania donovani (LD) présentent une diminution du cholestérol membranaire, tandis que les macrophages infectés par LD (I-MΦ) présentent une capacité de stimulation des lymphocytes T défectueuse qui pourrait être corrigée par l'administration liposomale de cholestérol. Les cellules T auxiliaires reconnaissent l'antigène peptidique dans le contexte de la molécule CMH de classe II. On sait que la conformation d'un grand nombre de protéines membranaires dépend du cholestérol membranaire. Dans cette étude, nous avons essayé de comprendre l'influence de la diminution du cholestérol membranaire dans I-MΦ sur la conformation de la protéine MHC-II et de la stabilité du peptide MHC-II, et son incidence sur l'activation des lymphocytes T spécifiques de l'antigène. MΦ de souris CBA/j ont été infectées par Leishmania donovani (I-MΦ). Deux anticorps monoclonaux anti-Aκ différents ont été utilisés pour surveiller l'état de la protéine MHC-II dans des conditions parasitées. L'un d'eux (11.5-2) était spécifique à la conformation, tandis que l'autre (10.2.16) ne l'était pas. En condition parasitée, la liaison de 11.5-2 diminue significativement par rapport à la contrepartie normale, alors que celle de 10.2.16 reste inchangée. La liaison de 11.5-2 a été rétablie à la normale lors de l'administration liposomale de cholestérol dans I-MΦ. Par des études de simulation de dynamique moléculaire (DM), nous avons constaté qu'il y avait une fluctuation conformationnelle considérable dans le domaine transmembranaire de la protéine MHC-II en présence de cholestérol membranaire qu'en son absence, ce qui a peut-être influencé le sillon de liaison peptidique distal. Cela était évident à partir de la dissociation plus rapide du peptide apparenté du complexe peptide-CMH dans des conditions parasitées, ce qui pourrait être corrigé par l'administration liposomale de cholestérol dans I-MΦ. La diminution du cholestérol membranaire dans I-MΦ peut entraîner une conformation altérée du CMH II, ce qui peut contribuer à une dissociation plus rapide du peptide. De plus, l'administration liposomale de cholestérol dans I-MΦ a rétabli sa fonction normale de présentation de l'antigène. Cette observation renforce notre observation précédente sur l'application thérapeutique dirigée par l'hôte du cholestérol liposomal dans la leishmaniose viscérale expérimentale.Translated Description (Spanish)
Anteriormente informamos que los pacientes con Kala-azar muestran una disminución progresiva del colesterol sérico en función de la carga del parásito esplénico. Los macrófagos esplénicos (MΦ) de ratones infectados con Leishmania donovani (LD) muestran una disminución en el colesterol de la membrana, mientras que los macrófagos infectados con LD (I-MΦ) muestran una capacidad estimulante de células T defectuosa que podría corregirse mediante la administración liposomal de colesterol. Las células T auxiliares reconocen el antígeno peptídico en el contexto de la molécula MHC de clase II. Se sabe que la conformación de un gran número de proteínas de membrana depende del colesterol de membrana. En esta investigación tratamos de comprender la influencia de la disminución del colesterol de membrana en I-MΦ en la conformación de la proteína MHC-II y la estabilidad del péptido-MHC-II, y su influencia en la activación de células T específicas de antígeno. MΦ de ratones CBA/j fueron infectados con Leishmania donovani (I-MΦ). Se utilizaron dos mAb anti-Aκ diferentes para controlar el estado de la proteína MHC-II en condiciones parasitadas. Uno de ellos (11.5-2) era específico de la conformación, mientras que el otro (10.2.16) no lo era. Bajo condición parasitada, la unión de 11.5-2 disminuyó significativamente con respecto a la contraparte normal, mientras que la de 10.2.16 permaneció inalterada. La unión de 11.5-2 se restableció a la normalidad tras la administración liposomal de colesterol en I-MΦ. Mediante estudios de simulación de dinámica molecular (DM), encontramos que había una fluctuación conformacional considerable en el dominio transmembrana de la proteína MHC-II en presencia de colesterol de membrana que en su ausencia, lo que posiblemente influyó en el surco de unión del péptido distal. Esto fue evidente a partir de la disociación más rápida del péptido afín del complejo péptido-MHC en condiciones parasitadas, que podría corregirse mediante la administración liposomal de colesterol en I-MΦ. La disminución del colesterol de membrana en I-MΦ puede conducir a una conformación alterada del MHC II, y esto puede contribuir a una disociación más rápida del péptido. Además, la administración liposomal de colesterol en I-MΦ restauró su función normal de presentación de antígenos. Esta constatación refuerza nuestra constatación anterior sobre la aplicación terapéutica dirigida al huésped del colesterol liposomal en la leishmaniasis visceral experimental.Files
journal.pntd.0004710&type=printable.pdf
Files
(1.5 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:cd9aea0bdbf579c615b08bec526cafb9
|
1.5 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- الكوليسترول يصحح التشكل المتغير لبروتين MHC - II في البلاعم المصابة بالليشمانيا الدونوفانية: التضمين في العلاج
- Translated title (French)
- Le cholestérol corrige la transformation altérée de la protéine CMH-II dans les macrophages infectés par Leishmania donovani : Implication dans le traitement
- Translated title (Spanish)
- El colesterol corrige la alteración de la conformación de la proteína MHC-II en los macrófagos infectados por Leishmania donovani: implicación en la terapia
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2400546031
- DOI
- 10.1371/journal.pntd.0004710
References
- https://openalex.org/W1491824558
- https://openalex.org/W15271215
- https://openalex.org/W1579094233
- https://openalex.org/W1595358092
- https://openalex.org/W1633993412
- https://openalex.org/W1644042166
- https://openalex.org/W1931537293
- https://openalex.org/W1965984853
- https://openalex.org/W1976409729
- https://openalex.org/W1979166300
- https://openalex.org/W1989700004
- https://openalex.org/W1991794210
- https://openalex.org/W1991832287
- https://openalex.org/W1994841263
- https://openalex.org/W2000217707
- https://openalex.org/W2012461056
- https://openalex.org/W2017373267
- https://openalex.org/W2017451770
- https://openalex.org/W2019455082
- https://openalex.org/W2020770907
- https://openalex.org/W2024357285
- https://openalex.org/W2024687660
- https://openalex.org/W2027381730
- https://openalex.org/W2027459669
- https://openalex.org/W2035503835
- https://openalex.org/W2066893493
- https://openalex.org/W2067174909
- https://openalex.org/W2070437770
- https://openalex.org/W2070505676
- https://openalex.org/W2071216600
- https://openalex.org/W2071251525
- https://openalex.org/W2073802090
- https://openalex.org/W2081693079
- https://openalex.org/W2081833254
- https://openalex.org/W2096730084
- https://openalex.org/W2101045657
- https://openalex.org/W2105421170
- https://openalex.org/W2107572441
- https://openalex.org/W2114789036
- https://openalex.org/W2118136984
- https://openalex.org/W2119870811
- https://openalex.org/W2121731183
- https://openalex.org/W2123681603
- https://openalex.org/W2127522551
- https://openalex.org/W2128572087
- https://openalex.org/W2129598164
- https://openalex.org/W2132887964
- https://openalex.org/W2147459701
- https://openalex.org/W2154550811
- https://openalex.org/W2159616356
- https://openalex.org/W2160544821
- https://openalex.org/W2160979794
- https://openalex.org/W2170743627
- https://openalex.org/W2323052420
- https://openalex.org/W2334582624
- https://openalex.org/W2364455993
- https://openalex.org/W2428092023
- https://openalex.org/W2487332321
- https://openalex.org/W292999547
- https://openalex.org/W3048187409
- https://openalex.org/W45634013