Published April 24, 2024
| Version v1
Publication
Open
Design and synthesis of new quinazolinone derivatives: investigation of antimicrobial and biofilm inhibition effects
Creators
- 1. National Research Centre
- 2. University of Sadat City
Description
Abstract New quinazolin-4-ones 9–32 were synthesized in an attempt to overcome the life-threatening antibiotic resistance phenomenon. The antimicrobial screening revealed that compounds 9 , 15 , 16 , 18 , 19 , 20 and 29 are the most broad spectrum antimicrobial agents in this study with safe profile on human cell lines. Additionally, compounds 19 and 20 inhibited biofilm formation in Pseudomonas aeruginosa , which is regulated by quorum sensing system, at sub-minimum inhibitory concentrations (sub-MICs) with IC 50 values 3.55 and 6.86 µM, respectively. By assessing other pseudomonal virulence factors suppression, it was found that compound 20 decreased cell surface hydrophobicity compromising bacterial cells adhesion, while both compounds 19 and 20 curtailed the exopolysaccharide production which constitutes the major component of the matrix binding biofilm components together. Also, at sub-MICs Pseudomonas cells twitching motility was impeded by compounds 19 and 20 , a trait which augments the cells pathogenicity and invasion potential. Molecular docking study was performed to further evaluate the binding mode of candidates 19 and 20 as inhibitors of P. aeruginosa quorum sensing transcriptional regulator PqsR . The achieved results demonstrate that both compounds bear promising potential for discovering new anti-biofilm and quorum quenching agents against Pseudomonas aeruginosa without triggering resistance mechanisms as the normal bacterial life cycle is not disturbed. Graphical abstract New 4-quinazolinones were synthesized and screened for their antimicrobial activity. Compounds 19 and 20 inhibited biofilm formation in Pseudomonas aeruginosa at sub- minimum inhibitory concentrations. Also, they decreased other virulence factors at low concentrations without affecting bacterial growth bacteria indicating their promising profile as anti-virulence agents that cause less bacterial resistance than the conventional antibiotics.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تم تصنيع الكينازولين الجديد-4 -واحد 9–32 في محاولة للتغلب على ظاهرة مقاومة المضادات الحيوية المهددة للحياة. كشف الفحص المضاد للميكروبات أن المركبات 9 و 15 و 16 و 18 و 19 و 20 و 29 هي أكثر العوامل المضادة للميكروبات ذات الطيف الواسع في هذه الدراسة مع ملف تعريف آمن على خطوط الخلايا البشرية. بالإضافة إلى ذلك، تثبط المركبتان 19 و 20 تكوين الغشاء الحيوي في الزائفة الزنجارية ، التي ينظمها نظام استشعار النصاب القانوني، بتركيزات مثبطة دون الحد الأدنى (دون MICs) مع قيم IC 50 3.55 و 6.86 ميكرومتر، على التوالي. من خلال تقييم عوامل الفوعة الزائفة الأخرى، وجد أن المركب 20 قلل من كره الماء على سطح الخلية مما أدى إلى تقويض التصاق الخلايا البكتيرية، في حين أن كلا المركبين 19 و 20 قلصا إنتاج عديد السكاريد الخارجي الذي يشكل المكون الرئيسي لمكونات الأغشية الحيوية الرابطة للمصفوفة معًا. أيضًا، في الخلايا شبه الميكروفونية، أعيقت حركة الوخز الزائفة بسبب المركبين 19 و 20 ، وهي سمة تزيد من قدرة الخلايا على الإمراض والغزو. تم إجراء دراسة الالتحام الجزيئي لمواصلة تقييم وضع الربط للمرشحين 19 و 20 كمثبطات لـ P. aeruginosa quorum sensing transcriptional regulator PqsR . تُظهر النتائج المحققة أن كلا المركبين يحملان إمكانات واعدة لاكتشاف عوامل تبريد جديدة مضادة للفيلم الحيوي والنصاب ضد الزائفة الزنجارية دون إطلاق آليات مقاومة حيث لا يتم إزعاج دورة الحياة البكتيرية الطبيعية. ملخص رسومي تم تصنيع 4 - quinazolinones جديدة وفحصها لنشاطها المضاد للميكروبات. يثبط المركبان 19 و 20 تكوين الغشاء الحيوي في الزائفة الزنجارية عند الحد الأدنى من التركيزات المثبطة. كما أنها قللت من عوامل الفوعة الأخرى بتركيزات منخفضة دون التأثير على بكتيريا النمو البكتيري مما يشير إلى صورتها الواعدة كعوامل مضادة للفوعة تسبب مقاومة بكتيرية أقل من المضادات الحيوية التقليدية.Translated Description (French)
Résumé De nouvelles quinazolin-4-ones 9–32 ont été synthétisées dans le but de surmonter le phénomène de résistance aux antibiotiques menaçant le pronostic vital. Le dépistage antimicrobien a révélé que les composés 9 , 15 , 16 , 18 , 19 , 20 et 29 sont les agents antimicrobiens à spectre le plus large de cette étude avec un profil sûr sur les lignées cellulaires humaines. De plus, les composés 19 et 20 ont inhibé la formation de biofilm chez Pseudomonas aeruginosa , qui est régulée par le système de détection de quorum, à des concentrations inhibitrices inférieures au minimum (sub-MIC) avec des valeurs IC 50 de 3,55 et 6,86 µM, respectivement. En évaluant d'autres facteurs de virulence pseudomonaux de suppression, il a été constaté que le composé 20 diminuait l'hydrophobicité de la surface cellulaire compromettant l'adhésion des cellules bactériennes, tandis que les composés 19 et 20 réduisaient la production d'exopolysaccharides qui constitue le composant principal de la matrice liant les composants du biofilm ensemble. De plus, au niveau des MIC inférieures, la motilité des cellules de Pseudomonas en contraction a été entravée par les composés 19 et 20 , un trait qui augmente la pathogénicité et le potentiel d'invasion des cellules. Une étude d'amarrage moléculaire a été réalisée pour évaluer davantage le mode de liaison des candidats 19 et 20 en tant qu'inhibiteurs du régulateur transcriptionnel de détection de quorum PqsR de P. aeruginosa . Les résultats obtenus démontrent que les deux composés présentent un potentiel prometteur pour la découverte de nouveaux agents anti-biofilm et quorum contre Pseudomonas aeruginosa sans déclencher de mécanismes de résistance, car le cycle de vie bactérien normal n'est pas perturbé. Résumé graphique De nouvelles 4-quinazolinones ont été synthétisées et criblées pour leur activité antimicrobienne. Les composés 19 et 20 ont inhibé la formation de biofilm chez Pseudomonas aeruginosa à des concentrations inhibitrices inférieures au minimum. En outre, ils ont diminué d'autres facteurs de virulence à de faibles concentrations sans affecter les bactéries de croissance bactérienne, ce qui indique leur profil prometteur en tant qu'agents antivirulence qui causent moins de résistance bactérienne que les antibiotiques conventionnels.Translated Description (Spanish)
Resumen Se sintetizaron nuevas quinazolin-4-onas 9–32 en un intento de superar el fenómeno de resistencia a los antibióticos que amenaza la vida. El cribado antimicrobiano reveló que los compuestos 9 , 15 , 16 , 18 , 19 , 20 y 29 son los agentes antimicrobianos de espectro más amplio en este estudio con perfil seguro en líneas celulares humanas. Además, los compuestos 19 y 20 inhibieron la formación de biopelículas en Pseudomonas aeruginosa , que está regulada por el sistema de detección de quórum, a concentraciones inhibidoras submínimas (sub-MIC) con valores de IC 50 de 3,55 y 6,86 µM, respectivamente. Al evaluar la supresión de otros factores de virulencia pseudomonales, se encontró que el compuesto 20 disminuyó la hidrofobicidad de la superficie celular comprometiendo la adhesión de las células bacterianas, mientras que ambos compuestos 19 y 20 redujeron la producción de exopolisacáridos que constituye el componente principal de la matriz que une los componentes de la biopelícula. Además, en las sub-MIC, la motilidad de contracción de las células de Pseudomonas se vio impedida por los compuestos 19 y 20 , un rasgo que aumenta la patogenicidad y el potencial de invasión de las células. Se realizó un estudio de acoplamiento molecular para evaluar aún más el modo de unión de los candidatos 19 y 20 como inhibidores del regulador transcripcional de detección de quórum de P. aeruginosa PqsR . Los resultados obtenidos demuestran que ambos compuestos tienen un potencial prometedor para descubrir nuevos agentes anti-biopelícula y de extinción de quórum contra Pseudomonas aeruginosa sin desencadenar mecanismos de resistencia, ya que no se altera el ciclo de vida bacteriano normal. Resumen gráfico Se sintetizaron nuevas 4-quinazolinonas y se examinaron para determinar su actividad antimicrobiana. Los compuestos 19 y 20 inhibieron la formación de biopelículas en Pseudomonas aeruginosa a concentraciones inhibitorias submínimas. Además, disminuyeron otros factores de virulencia a bajas concentraciones sin afectar a las bacterias de crecimiento bacteriano, lo que indica su perfil prometedor como agentes antivirulencia que causan menos resistencia bacteriana que los antibióticos convencionales.Files
s11030-024-10830-y.pdf.pdf
Files
(2.2 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:bee4ca186b026d72ed7fb74c359b1287
|
2.2 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تصميم وتوليف مشتقات الكينازولينون الجديدة: التحقيق في آثار تثبيط مضادات الميكروبات والأغشية الحيوية
- Translated title (French)
- Conception et synthèse de nouveaux dérivés de quinazolinone : étude des effets antimicrobiens et d'inhibition des biofilms
- Translated title (Spanish)
- Diseño y síntesis de nuevos derivados de quinazolinona: investigación de los efectos antimicrobianos y de inhibición de biopelículas
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4395079730
- DOI
- 10.1007/s11030-024-10830-y
References
- https://openalex.org/W135540365
- https://openalex.org/W1616890985
- https://openalex.org/W1811056018
- https://openalex.org/W1971558827
- https://openalex.org/W1974760729
- https://openalex.org/W1986634523
- https://openalex.org/W1992065366
- https://openalex.org/W2006083150
- https://openalex.org/W2016796438
- https://openalex.org/W2026778579
- https://openalex.org/W2030842121
- https://openalex.org/W2048476650
- https://openalex.org/W2049355783
- https://openalex.org/W2060632330
- https://openalex.org/W2064692234
- https://openalex.org/W2075487534
- https://openalex.org/W2088755507
- https://openalex.org/W2114918609
- https://openalex.org/W2118992559
- https://openalex.org/W2125638792
- https://openalex.org/W2134800110
- https://openalex.org/W2136327514
- https://openalex.org/W2138134673
- https://openalex.org/W2143606104
- https://openalex.org/W2147303249
- https://openalex.org/W2160236539
- https://openalex.org/W2185564569
- https://openalex.org/W2194185631
- https://openalex.org/W2536018449
- https://openalex.org/W2598768301
- https://openalex.org/W2624369664
- https://openalex.org/W2729699253
- https://openalex.org/W2766825058
- https://openalex.org/W2776418222
- https://openalex.org/W2811512821
- https://openalex.org/W2846585836
- https://openalex.org/W2884801654
- https://openalex.org/W2903381708
- https://openalex.org/W2915008514
- https://openalex.org/W2921971742
- https://openalex.org/W2922098321
- https://openalex.org/W2922876587
- https://openalex.org/W2928416982
- https://openalex.org/W2941366321
- https://openalex.org/W2954592626
- https://openalex.org/W2954966740
- https://openalex.org/W2964420529
- https://openalex.org/W3000314582
- https://openalex.org/W3004337914
- https://openalex.org/W3005504689
- https://openalex.org/W3006158141
- https://openalex.org/W3006267881
- https://openalex.org/W3081809047
- https://openalex.org/W3086027587
- https://openalex.org/W3119145506
- https://openalex.org/W3148595360
- https://openalex.org/W3156588285
- https://openalex.org/W3197765279
- https://openalex.org/W4200505810
- https://openalex.org/W4212990142
- https://openalex.org/W4280509080
- https://openalex.org/W4281264176
- https://openalex.org/W4289653627
- https://openalex.org/W4306833796
- https://openalex.org/W4308040911
- https://openalex.org/W4312933606
- https://openalex.org/W4313259761
- https://openalex.org/W4327729418
- https://openalex.org/W4366599548
- https://openalex.org/W4378832553
- https://openalex.org/W4387521453