Published January 24, 2020
| Version v1
Publication
Open
Anticancer activity of dietary xanthone α-mangostin against hepatocellular carcinoma by inhibition of STAT3 signaling via stabilization of SHP1
Creators
- 1. Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
- 2. Sichuan University
- 3. Chengdu Institute of Biology
- 4. Chinese Academy of Sciences
- 5. West China Hospital of Sichuan University
Description
Abstract Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most lethal human cancers worldwide. The dietary xanthone α-mangostin (α-MGT) exhibits potent anti-tumor effects in vitro and in vivo. However, the anti-HCC effects of α-MGT and their underlying mechanisms are still vague. Aberrant activation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is involved in the progression of HCC. We therefore investigated whether α-MGT inhibited the activation of STAT3 and thereby exhibits its anti-HCC effects. In this study, we found that α-MGT significantly suppressed cell proliferation, induced cell cycle arrest, and triggered apoptosis in HCC cells, including HepG2, SK-Hep-1, Huh7, and SMMC-7721 cells in vitro, as well as inhibiting tumor growth in nude mice bearing HepG2 or SK-Hep-1 xenografts. Furthermore, α-MGT potently inhibited the constitutive and inducible activation of STAT3 in HCC cells. In addition, α-MGT also suppressed IL-6-induced dimerization and nuclear translocation of STAT3, which led to inhibition of the expression of STAT3-regulated genes at both mRNA and protein levels. Mechanistically, α-MGT exhibited effective inhibition of the activation of STAT3's upstream kinases, including JAK2, Src, ERK, and Akt. Importantly, α-MGT increased the protein level of Src homology region 2 domain-containing phosphatase-1 (SHP1), which is a key negative regulator of the STAT3 signaling pathway. Furthermore, α-MGT enhanced the stabilization of SHP1 by inhibiting its degradation mediated by the ubiquitin–proteasome pathway. Knockdown of SHP1 using siRNA obviously prevented the α-MGT-mediated inhibition of the activation of STAT3 and proliferation of HCC cells. In summary, α-MGT exhibited a potent anti-HCC effect by blocking the STAT3 signaling pathway via the suppression of the degradation of SHP1 induced by the ubiquitin–proteasome pathway. These findings also suggested the potential of dietary derived α-MGT in HCC therapy.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
سرطان الخلايا الكبدية التجريدي (HCC) هو واحد من أكثر أنواع السرطان البشرية فتكًا في جميع أنحاء العالم. يُظهر الزانثون الغذائي α - mangostin (α - MGT) تأثيرات قوية مضادة للورم في المختبر وفي الجسم الحي. ومع ذلك، فإن الآثار المضادة لـ HCC لـ α - MGT وآلياتها الأساسية لا تزال غامضة. يشارك التنشيط الشاذ لمحول الإشارة ومنشط النسخ 3 (STAT3) في تطور مركز رأس المال البشري. لذلك قمنا بالتحقيق فيما إذا كان α - MGT يثبط تنشيط STAT3 وبالتالي يظهر آثاره المضادة لـ HCC. في هذه الدراسة، وجدنا أن α - MGT قمع بشكل كبير تكاثر الخلايا، وتوقف دورة الخلايا المستحثة، وأثار موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الكبد، بما في ذلك خلايا HepG2 و SK - Hep -1 و Huh7 و SMMC -7721 في المختبر، بالإضافة إلى تثبيط نمو الورم في الفئران العارية التي تحمل HepG2 أو SK - Hep -1 xenografts. علاوة على ذلك، مثبط α - MGT بقوة التنشيط التأسيسي والقابل للحث لـ STAT3 في خلايا مركز رأس المال البشري. بالإضافة إلى ذلك، قام α - MGT أيضًا بقمع الثنائيات المستحثة بـ IL -6 والانتقال النووي لـ STAT3، مما أدى إلى تثبيط التعبير عن الجينات المنظمة لـ STAT3 عند كل من مستويات الحمض النووي الريبوزي المرسال والبروتين. من الناحية الميكانيكية، أظهرت α - MGT تثبيطًا فعالًا لتفعيل كينازات المنبع STAT3، بما في ذلك JAK2 و SRC و ERK و AKT. الأهم من ذلك، زادت α - MGT من مستوى البروتين في منطقة تماثل SRC 2 التي تحتوي على الفوسفاتاز-1 (SHP1)، وهو منظم سلبي رئيسي لمسار إشارات STAT3. علاوة على ذلك، عززت α - MGT استقرار SHP1 عن طريق تثبيط تدهوره بوساطة مسار ubiquitin - proteasome. من الواضح أن تفكيك SHP1 باستخدام siRNA منع التثبيط بوساطة α - MGT لتنشيط STAT3 وتكاثر خلايا HCC. باختصار، أظهرت α - MGT تأثيرًا قويًا مضادًا لـ HCC من خلال سد مسار إشارات STAT3 عبر قمع تدهور SHP1 الناجم عن مسار ubiquitin - proteinasome. اقترحت هذه النتائج أيضًا إمكانات المستمدة من الغذاء α - MGT في علاج سرطان الكبد.Translated Description (French)
Résumé Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est l'un des cancers humains les plus mortels au monde. L'α-mangostine de xanthone alimentaire (α-MGT) présente de puissants effets antitumoraux in vitro et in vivo. Cependant, les effets anti-HCC de l'α-MGT et leurs mécanismes sous-jacents sont encore vagues. L'activation aberrante du transducteur de signal et de l'activateur de la transcription 3 (STAT3) est impliquée dans la progression du CHC. Nous avons donc cherché à savoir si l'α-MGT inhibait l'activation de STAT3 et présentait ainsi ses effets anti-HCC. Dans cette étude, nous avons constaté que l'α-MGT supprimait significativement la prolifération cellulaire, induisait l'arrêt du cycle cellulaire et déclenchait l'apoptose dans les cellules HCC, y compris les cellules HepG2, SK-Hep-1, Huh7 et SMMC-7721 in vitro, ainsi que l'inhibition de la croissance tumorale chez les souris nues portant des xénogreffes HepG2 ou SK-Hep-1. De plus, l'α-MGT a puissamment inhibé l'activation constitutive et inductible de STAT3 dans les cellules HCC. En outre, l'α-MGT a également supprimé la dimérisation et la translocation nucléaire de STAT3 induites par l'IL-6, ce qui a entraîné l'inhibition de l'expression des gènes régulés par STAT3 aux niveaux de l'ARNm et des protéines. Mécaniquement, l'α-MGT a montré une inhibition efficace de l'activation des kinases en amont de STAT3, y compris JAK2, Src, ERK et Akt. Il est important de noter que l'α-MGT a augmenté le niveau de protéine de la phosphatase-1 contenant le domaine d'homologie de la région 2 Src (SHP1), qui est un régulateur négatif clé de la voie de signalisation STAT3. De plus, l'α-MGT a amélioré la stabilisation de SHP1 en inhibant sa dégradation médiée par la voie ubiquitine-protéasome. La suppression de SHP1 à l'aide d'ARNsi a évidemment empêché l'inhibition de l'activation de STAT3 et la prolifération des cellules HCC par l'intermédiaire de l'α-MGT. En résumé, l'α-MGT a présenté un puissant effet anti-HCC en bloquant la voie de signalisation STAT3 via la suppression de la dégradation de SHP1 induite par la voie ubiquitine-protéasome. Ces résultats suggèrent également le potentiel de l'α-MGT d'origine alimentaire dans le traitement du CHC.Translated Description (Spanish)
Resumen El carcinoma hepatocelular (CHC) es uno de los cánceres humanos más letales en todo el mundo. La xantona α-mangostina dietética (α-MGT) exhibe potentes efectos antitumorales in vitro e in vivo. Sin embargo, los efectos anti-HCC de la α-MGT y sus mecanismos subyacentes siguen siendo vagos. La activación aberrante del transductor de señales y el activador de la transcripción 3 (STAT3) está involucrada en la progresión del CHC. Por lo tanto, investigamos si la α-MGT inhibía la activación de STAT3 y, por lo tanto, exhibía sus efectos anti-HCC. En este estudio, encontramos que α-MGT suprimió significativamente la proliferación celular, indujo la detención del ciclo celular y desencadenó la apoptosis en células de CHC, incluidas las células HepG2, SK-Hep-1, Huh7 y SMMC-7721 in vitro, además de inhibir el crecimiento tumoral en ratones desnudos portadores de xenoinjertos HepG2 o SK-Hep-1. Además, α-MGT inhibió potentemente la activación constitutiva e inducible de STAT3 en células de CHC. Además, α-MGT también suprimió la dimerización inducida por IL-6 y la translocación nuclear de STAT3, lo que condujo a la inhibición de la expresión de genes regulados por STAT3 tanto a nivel de ARNm como de proteína. Mecánicamente, α-MGT exhibió una inhibición efectiva de la activación de las quinasas aguas arriba de STAT3, incluidas JAK2, Src, ERK y Akt. Es importante destacar que la α-MGT aumentó el nivel de proteína de la fosfatasa-1 que contiene el dominio 2 de la región de homología Src (SHP1), que es un regulador negativo clave de la vía de señalización de STAT3. Además, la α-MGT mejoró la estabilización de SHP1 al inhibir su degradación mediada por la vía ubiquitina-proteasoma. La inactivación de SHP1 mediante el uso de ARNip obviamente evitó la inhibición mediada por α-MGT de la activación de STAT3 y la proliferación de células de CHC. En resumen, α-MGT exhibió un potente efecto anti-HCC al bloquear la vía de señalización de STAT3 a través de la supresión de la degradación de SHP1 inducida por la vía ubiquitina-proteasoma. Estos hallazgos también sugirieron el potencial de la α-MGT derivada de la dieta en la terapia del CHC.Files
s41419-020-2227-4.pdf.pdf
Files
(10.0 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:1659876a47b152e15ccbd68971e38ffb
|
10.0 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- نشاط مضاد للسرطان من الزانثون الغذائي ألفا مانغوستين ضد سرطان الكبد عن طريق تثبيط إشارات STAT3 عن طريق تثبيت SHP1
- Translated title (French)
- Activité anticancéreuse de l'α-mangostine de xanthone alimentaire contre le carcinome hépatocellulaire par inhibition de la signalisation STAT3 via la stabilisation de SHP1
- Translated title (Spanish)
- Actividad anticancerígena de la xantona α-mangostina dietética contra el carcinoma hepatocelular mediante la inhibición de la señalización de STAT3 a través de la estabilización de SHP1
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3000970827
- DOI
- 10.1038/s41419-020-2227-4
References
- https://openalex.org/W1964695733
- https://openalex.org/W1998886628
- https://openalex.org/W2007040235
- https://openalex.org/W2007868505
- https://openalex.org/W2016808773
- https://openalex.org/W2028544780
- https://openalex.org/W2028792884
- https://openalex.org/W2032431729
- https://openalex.org/W2034014949
- https://openalex.org/W2034937845
- https://openalex.org/W2037572837
- https://openalex.org/W2045979867
- https://openalex.org/W2050725858
- https://openalex.org/W2058887247
- https://openalex.org/W2067224679
- https://openalex.org/W2087912453
- https://openalex.org/W2088689845
- https://openalex.org/W2089915548
- https://openalex.org/W2119130730
- https://openalex.org/W2126159152
- https://openalex.org/W2146016509
- https://openalex.org/W2156871508
- https://openalex.org/W2161272864
- https://openalex.org/W2180527932
- https://openalex.org/W2230354098
- https://openalex.org/W2260033294
- https://openalex.org/W2272984102
- https://openalex.org/W2288903023
- https://openalex.org/W2295337505
- https://openalex.org/W2580091136
- https://openalex.org/W2583642351
- https://openalex.org/W2624070883
- https://openalex.org/W2691511139
- https://openalex.org/W2751912697
- https://openalex.org/W2768586474
- https://openalex.org/W2770522282
- https://openalex.org/W2777064013
- https://openalex.org/W2786987313
- https://openalex.org/W2792373351
- https://openalex.org/W2807148066
- https://openalex.org/W2810661478
- https://openalex.org/W2885402589
- https://openalex.org/W2901507835
- https://openalex.org/W2903706050
- https://openalex.org/W2915813276
- https://openalex.org/W2923483304
- https://openalex.org/W2949347917