Published March 7, 2023 | Version v1
Publication Open

Pleiotropic antifibrotic actions of aspirin-triggered resolvin D1 in the lungs

Creators

  • 1. Universidade Federal do Rio de Janeiro
  • 2. Universidade Federal do Tocantins
  • 3. Fundação Oswaldo Cruz
  • 4. Centro Científico Tecnológico - Tandil
  • 5. Laboratório Nacional de Computação Científica

Description

Introduction Pulmonary fibrosis is a destructive, progressive disease that dramatically reduces life quality of patients, ultimately leading to death. Therapeutic regimens for pulmonary fibrosis have shown limited benefits, hence justifying the efforts to evaluate the outcome of alternative treatments. Methods Using a mouse model of bleomycin (BLM)-induced lung fibrosis, in the current work we asked whether treatment with pro-resolution molecules, such as pro-resolving lipid mediators (SPMs) could ameliorate pulmonary fibrosis. To this end, we injected aspirin-triggered resolvin D1 (7S,8R,17R-trihydroxy-4Z,9E,11E,13Z,15E19Z-docosahexaenoic acid; ATRvD1; i.v.) 7 and 10 days after BLM (intratracheal) challenge and samples were two weeks later. Results and discussion Assessment of outcome in the lung tissues revealed that ATRvD1 partially restored lung architecture, reduced leukocyte infiltration, and inhibited formation of interstitial edema. In addition, lung tissues from BLM-induced mice treated with ATRvD1 displayed reduced levels of TNF-α, MCP-1, IL-1-β, and TGF-β. Of further interest, ATRvD1 decreased lung tissue expression of MMP-9, without affecting TIMP-1. Highlighting the beneficial effects of ATRvD1, we found reduced deposition of collagen and fibronectin in the lung tissues. Congruent with the anti-fibrotic effects that ATRvD1 exerted in lung tissues, α-SMA expression was decreased, suggesting that myofibroblast differentiation was inhibited by ATRvD1. Turning to culture systems, we next showed that ATRvD1 impaired TGF-β-induced fibroblast differentiation into myofibroblast. After showing that ATRvD1 hampered extracellular vesicles (EVs) release in the supernatants from TGF-β-stimulated cultures of mouse macrophages, we verified that ATRvD1 also inhibited the release of EVs in the bronco-alveolar lavage (BAL) fluid of BLM-induced mice. Motivated by studies showing that BLM-induced lung fibrosis is linked to angiogenesis, we asked whether ATRvD1 could blunt BLM-induced angiogenesis in the hamster cheek pouch model (HCP). Indeed, our intravital microscopy studies confirmed that ATRvD1 abrogates BLM-induced angiogenesis. Collectively, our findings suggest that treatment of pulmonary fibrosis patients with ATRvD1 deserves to be explored as a therapeutic option in the clinical setting.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

مقدمة التليف الرئوي هو مرض مدمر وتدريجي يقلل بشكل كبير من جودة حياة المرضى، مما يؤدي في النهاية إلى الوفاة. أظهرت الأنظمة العلاجية للتليف الرئوي فوائد محدودة، مما يبرر الجهود المبذولة لتقييم نتائج العلاجات البديلة. الطرق باستخدام نموذج فأر للتليف الرئوي الناجم عن البليوميسين (BLM)، سألنا في العمل الحالي عما إذا كان العلاج بالجزيئات المؤيدة للقرار، مثل وسطاء الدهون المؤيدة للقرار (SPMs) يمكن أن يحسن التليف الرئوي. ولتحقيق هذه الغاية، قمنا بحقن ريسبفين D1 (7S ,8R ,17R - trihydroxy-4Z,9E,11E,13Z,15E19Z - docosahexaenoic acid; ATRvD1; IV.) بعد 7 و 10 أيام من تحدي BLM (داخل القصبة الهوائية) وكانت العينات بعد أسبوعين. النتائج والمناقشة كشف تقييم النتائج في أنسجة الرئة أن ATRvD1 أعاد جزئيًا بنية الرئة، وقلل من ارتشاح الكريات البيضاء، وتثبيط تكوين الوذمة الخلالية. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت أنسجة الرئة من الفئران التي يسببها BLM والتي عولجت بـ ATRvD1 مستويات منخفضة من TNF - α و MCP -1 و IL -1 - β و TGF - β. ومما يثير المزيد من الاهتمام، أن ATRvD1 قلل من تعبير أنسجة الرئة لـ MMP -9، دون التأثير على TIMP -1. من خلال تسليط الضوء على الآثار المفيدة لـ ATRvD1، وجدنا انخفاض ترسب الكولاجين والفيبرونيكتين في أنسجة الرئة. بما يتوافق مع التأثيرات المضادة للتليف التي تمارسها ATRvD1 في أنسجة الرئة، انخفض تعبير α - SMA، مما يشير إلى أن تمايز الأرومة الليفية العضلية قد تم تثبيطه بواسطة ATRvD1. وبالانتقال إلى أنظمة الاستنبات، أظهرنا بعد ذلك أن ATRvD1 أضعف تمايز الأرومة الليفية المستحثة بعامل النمو- بيتا في الأرومة الليفية العضلية. بعد إظهار أن ATRvD1 أعاق إطلاق الحويصلات خارج الخلية (EVs) في المواد الطافية من مزارع البلاعم التي يحفزها TGF - β للفئران، تحققنا من أن ATRvD1 منع أيضًا إطلاق EVs في سائل الغسل القصبي السنخي (BAL) للفئران التي يسببها BLM. بدافع من الدراسات التي تظهر أن تليف الرئة الناجم عن BLM مرتبط بتولد الأوعية الدموية، سألنا ما إذا كان ATRvD1 يمكن أن يضعف تولد الأوعية الدموية الناجم عن BLM في نموذج كيس خد الهامستر (HCP). في الواقع، أكدت دراساتنا المجهرية داخل الحيوية أن ATRvD1 يلغي تولد الأوعية الدموية الناجم عن BLM. بشكل جماعي، تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن علاج مرضى التليف الرئوي الذين يعانون من ATRvD1 يستحق استكشافه كخيار علاجي في البيئة السريرية.

Translated Description (French)

Introduction La fibrose pulmonaire est une maladie destructrice et progressive qui réduit considérablement la qualité de vie des patients, entraînant finalement la mort. Les régimes thérapeutiques pour la fibrose pulmonaire ont montré des avantages limités, justifiant ainsi les efforts visant à évaluer l'issue des traitements alternatifs. Méthodes En utilisant un modèle murin de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine (BLM), dans le travail actuel, nous avons demandé si le traitement avec des molécules pro-résolution, telles que les médiateurs lipidiques pro-résolution (SPM), pourrait améliorer la fibrose pulmonaire. À cette fin, nous avons injecté de la résolvine D1 déclenchée par l'aspirine (7S,8R ,17R-trihydroxy-4Z ,9E,11E,13Z ,15E19Z-acide docosahexaénoïque ; ATRvD1 ; i.v.) 7 et 10 jours après la provocation par BLM (intratrachéale) et les échantillons étaient deux semaines plus tard. Résultats et discussion L'évaluation des résultats dans les tissus pulmonaires a révélé que l'ATRvD1 restaurait partiellement l'architecture pulmonaire, réduisait l'infiltration leucocytaire et inhibait la formation d'un œdème interstitiel. De plus, les tissus pulmonaires de souris induites par BLM traitées avec ATRvD1 présentaient des niveaux réduits de TNF-α, MCP-1, IL-1-β et TGF-β. De plus, ATRvD1 a diminué l'expression de la MMP-9 dans le tissu pulmonaire, sans affecter TIMP-1. En mettant en évidence les effets bénéfiques de l'ATRvD1, nous avons constaté une réduction du dépôt de collagène et de fibronectine dans les tissus pulmonaires. En accord avec les effets anti-fibrotiques que l'ATRvD1 exerçait dans les tissus pulmonaires, l'expression de l'α-SMA était diminuée, suggérant que la différenciation des myofibroblastes était inhibée par l'ATRvD1. En ce qui concerne les systèmes de culture, nous avons ensuite montré que l'ATRvD1 altérait la différenciation des fibroblastes induite par le TGF-β en myofibroblastes. Après avoir montré que l'ATRvD1 entravait la libération de vésicules extracellulaires (VE) dans les surnageants de cultures de macrophages de souris stimulées par le TGF-β, nous avons vérifié que l'ATRvD1 inhibait également la libération de VE dans le liquide de lavage bronco-alvéolaire (LBA) de souris induites par le BLM. Motivés par des études montrant que la fibrose pulmonaire induite par le BLM est liée à l'angiogenèse, nous avons demandé si l'ATRvD1 pouvait émousser l'angiogenèse induite par le BLM dans le modèle de poche de joue de hamster (HCP). En effet, nos études en microscopie intravitale ont confirmé que l'ATRvD1 abroge l'angiogenèse induite par la BLM. Collectivement, nos résultats suggèrent que le traitement des patients atteints de fibrose pulmonaire avec ATRvD1 mérite d'être exploré en tant qu'option thérapeutique en milieu clinique.

Translated Description (Spanish)

Introducción La fibrosis pulmonar es una enfermedad destructiva y progresiva que reduce drásticamente la calidad de vida de los pacientes y, en última instancia, conduce a la muerte. Los regímenes terapéuticos para la fibrosis pulmonar han mostrado beneficios limitados, lo que justifica los esfuerzos para evaluar el resultado de los tratamientos alternativos. Métodos Utilizando un modelo de ratón de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (BLM), en el trabajo actual nos preguntamos si el tratamiento con moléculas pro-resolución, como los mediadores lipídicos pro-resolución (SPM), podría mejorar la fibrosis pulmonar. Con este fin, inyectamos resolvina D1 activada por aspirina (7S,8R,17R-trihidroxi-4Z,9E,11E,13Z ,15E19Z-ácidodocosahexaenoico; ATRvD1; i.v.) 7 y 10 días después de la exposición a BLM (intratraqueal) y las muestras fueron dos semanas después. Resultados y discusión La evaluación del resultado en los tejidos pulmonares reveló que ATRvD1 restauró parcialmente la arquitectura pulmonar, redujo la infiltración de leucocitos e inhibió la formación de edema intersticial. Además, los tejidos pulmonares de ratones inducidos por BLM tratados con ATRvD1 mostraron niveles reducidos de TNF-α, MCP-1, IL-1-β y TGF-β. De interés adicional, ATRvD1 disminuyó la expresión de MMP-9 en el tejido pulmonar, sin afectar a TIMP-1. Destacando los efectos beneficiosos de ATRvD1, encontramos una deposición reducida de colágeno y fibronectina en los tejidos pulmonares. Congruente con los efectos antifibróticos que ATRvD1 ejercía en los tejidos pulmonares, la expresión de α-SMA disminuyó, lo que sugiere que la diferenciación de miofibroblastos fue inhibida por ATRvD1. Volviendo a los sistemas de cultivo, a continuación mostramos que ATRvD1 alteró la diferenciación de fibroblastos inducida por TGF-β en miofibroblastos. Después de demostrar que ATRvD1 obstaculizó la liberación de vesículas extracelulares (EV) en los sobrenadantes de cultivos estimulados por TGF-β de macrófagos de ratón, verificamos que ATRvD1 también inhibió la liberación de EV en el líquido de lavado broncoalveolar (BAL) de ratones inducidos por BLM. Motivados por estudios que muestran que la fibrosis pulmonar inducida por BLM está relacionada con la angiogénesis, nos preguntamos si ATRvD1 podría mitigar la angiogénesis inducida por BLM en el modelo de bolsa de mejilla de hámster (HCP). De hecho, nuestros estudios de microscopía intravital confirmaron que ATRvD1 anula la angiogénesis inducida por BLM. En conjunto, nuestros hallazgos sugieren que el tratamiento de pacientes con fibrosis pulmonar con ATRvD1 merece ser explorado como una opción terapéutica en el entorno clínico.

Files

pdf.pdf

Files (13.8 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:32f85ca72bbe94c555700776b9599ae8
13.8 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
الإجراءات المضادة للتليف متعددة الاتجاهات للحل الذي يحفزه الأسبرين D1 في الرئتين
Translated title (French)
Actions anti-fibrotiques pléiotropes de la résolvine D1 déclenchée par l'aspirine dans les poumons
Translated title (Spanish)
Acciones antifibróticas pleiotrópicas de la resolvina D1 activada por aspirina en los pulmones

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4323363980
DOI
10.3389/fimmu.2023.886601

Is supplement to
https://openalex.org/W4280648639 (Other)
https://openalex.org/W3196482013 (Other)
https://openalex.org/W307228711 (Other)
https://openalex.org/W2383309780 (Other)
https://openalex.org/W2380651012 (Other)
https://openalex.org/W2365811023 (Other)
https://openalex.org/W2364204753 (Other)
https://openalex.org/W2359640985 (Other)
https://openalex.org/W2121729413 (Other)
https://openalex.org/W2102239057 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Argentina

References

  • https://openalex.org/W1516619259
  • https://openalex.org/W1530493878
  • https://openalex.org/W1564740964
  • https://openalex.org/W1811197614
  • https://openalex.org/W1927386097
  • https://openalex.org/W1975751417
  • https://openalex.org/W1977843596
  • https://openalex.org/W1984773304
  • https://openalex.org/W1985089041
  • https://openalex.org/W1997362707
  • https://openalex.org/W2005245427
  • https://openalex.org/W2013380152
  • https://openalex.org/W2017847353
  • https://openalex.org/W2034462747
  • https://openalex.org/W2046501504
  • https://openalex.org/W2051696368
  • https://openalex.org/W2065977597
  • https://openalex.org/W2071011604
  • https://openalex.org/W2075121442
  • https://openalex.org/W2078297175
  • https://openalex.org/W2089781422
  • https://openalex.org/W2095780565
  • https://openalex.org/W2118714458
  • https://openalex.org/W2129806307
  • https://openalex.org/W2131458900
  • https://openalex.org/W2132019805
  • https://openalex.org/W2140923971
  • https://openalex.org/W2166363348
  • https://openalex.org/W2168223805
  • https://openalex.org/W2168879708
  • https://openalex.org/W2208096782
  • https://openalex.org/W2225790972
  • https://openalex.org/W2294925875
  • https://openalex.org/W2339222516
  • https://openalex.org/W2396020517
  • https://openalex.org/W2405774813
  • https://openalex.org/W2460221345
  • https://openalex.org/W2467482891
  • https://openalex.org/W2497879590
  • https://openalex.org/W2507845781
  • https://openalex.org/W2587775288
  • https://openalex.org/W2592938624
  • https://openalex.org/W2743599156
  • https://openalex.org/W2753485778
  • https://openalex.org/W2766026962
  • https://openalex.org/W2789727516
  • https://openalex.org/W2888215904
  • https://openalex.org/W2909520779
  • https://openalex.org/W2913794587
  • https://openalex.org/W2921461747
  • https://openalex.org/W2938427429
  • https://openalex.org/W2948889129
  • https://openalex.org/W2974960379
  • https://openalex.org/W2975109062
  • https://openalex.org/W2988462846
  • https://openalex.org/W2996153051
  • https://openalex.org/W3011528304
  • https://openalex.org/W3017655345
  • https://openalex.org/W3027744990
  • https://openalex.org/W3163960283
  • https://openalex.org/W3175904839
  • https://openalex.org/W4210736657
  • https://openalex.org/W4220952334
  • https://openalex.org/W4226364685
  • https://openalex.org/W4229454542