Published January 1, 2023 | Version v1
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The specific inhibition of the cardiac electrogenic sodium/bicarbonate cotransporter leads to cardiac hypertrophy

Creators

  • 1. Centro de Investigaciones Cardiovasculares
  • 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
  • 3. Universidad Nacional de La Plata

Description

Two alkalinizing mechanisms coexist in cardiac myocytes to maintain intracellular pH: sodium/bicarbonate cotransporter (electroneutral isoform NBCn1 and electrogenic isoform NBCe1) and sodium/proton exchanger (NHE1). Dysfunction of these transporters has previously been reported to be responsible for the development of cardiovascular diseases. The aim of this study was to evaluate the contribution of the downregulation of the NBCe1 to the development of cardiac hypertrophy. To specifically reduce NBCe1 expression, we cloned shRNA into a cardiotropic adeno-associated vector (AAV9-shNBCe1). After 28 days of being injected with AAV9-shNBCe1, the expression and the activity of NBCe1 in the rat heart were reduced. Strikingly, downregulation of NBCe1 causes significant hypertrophic heart growth, lengthening of the action potential in isolated myocytes, an increase in the duration of the QT interval and an increase in the frequency of Ca2+ waves without any significant changes in Ca2+ transients. An increased compensatory expression of NBCn1 and NHE1 was also observed. We conclude that reduction of NBCe1 is sufficient to induce cardiac hypertrophy and modify the electrical features of the rat heart.

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Translated Description (Arabic)

تتواجد آليتان قلويتان في الخلايا العضلية القلبية للحفاظ على درجة الحموضة داخل الخلايا: ناقل مشترك للصوديوم/البيكربونات (إيزوفورم كهربي NBCn1 وإيزوفورم كهربي NBCe1) ومبادل الصوديوم/البروتون (NHE1). تم الإبلاغ سابقًا عن أن خلل هذه الناقلات مسؤول عن تطور أمراض القلب والأوعية الدموية. كان الهدف من هذه الدراسة هو تقييم مساهمة خفض تنظيم NBCe1 في تطور تضخم القلب. لتقليل تعبير NBCe1 على وجه التحديد، قمنا باستنساخ shRNA في ناقل مرتبط بالغدة القلبية (AAV9 - shNBCe1). بعد 28 يومًا من الحقن بـ AAV9 - shNBCe1، تم تقليل تعبير ونشاط NBCe1 في قلب الفئران. ومن اللافت للنظر أن خفض تنظيم NBCe1 يسبب نموًا كبيرًا في القلب، وإطالة جهد العمل في الخلايا العضلية المعزولة، وزيادة في مدة فاصل QT وزيادة في تردد موجات Ca2 + دون أي تغييرات كبيرة في عابرة Ca2 +. كما لوحظ زيادة التعبير التعويضي عن NBCn1 و NHE1. نستنتج أن تقليل NBCe1 يكفي للحث على تضخم القلب وتعديل الميزات الكهربائية لقلب الفئران.

Translated Description (French)

Deux mécanismes alcalinisants coexistent dans les myocytes cardiaques pour maintenir le pH intracellulaire : le cotransporteur sodium/bicarbonate (isoforme électroneutre NBCn1 et isoforme électrogène NBCe1) et l'échangeur sodium/proton (NHE1). Il a déjà été rapporté que le dysfonctionnement de ces transporteurs était responsable du développement de maladies cardiovasculaires. L'objectif de cette étude était d'évaluer la contribution de la régulation négative du NBCe1 au développement de l'hypertrophie cardiaque. Pour réduire spécifiquement l'expression de NBCe1, nous avons cloné l'ARNsh dans un vecteur adéno-associé cardiotrope (AAV9-shNBCe1). Après 28 jours d'injection d'AAV9-shNBCe1, l'expression et l'activité de NBCe1 dans le cœur du rat ont été réduites. De manière frappante, la régulation négative de NBCe1 provoque une croissance cardiaque hypertrophique significative, un allongement du potentiel d'action dans les myocytes isolés, une augmentation de la durée de l'intervalle QT et une augmentation de la fréquence des ondes Ca2+ sans modification significative des transitoires Ca2+. Une augmentation de l'expression compensatoire de NBCn1 et NHE1 a également été observée. Nous concluons que la réduction de NBCe1 est suffisante pour induire une hypertrophie cardiaque et modifier les caractéristiques électriques du cœur de rat.

Translated Description (Spanish)

Dos mecanismos alcalinizantes coexisten en los miocitos cardíacos para mantener el pH intracelular: el cotransportador de sodio/bicarbonato (isoforma electroneutra NBCn1 y la isoforma electrogénica NBCe1) y el intercambiador de sodio/protones (NHE1). Se ha informado previamente que la disfunción de estos transportadores es responsable del desarrollo de enfermedades cardiovasculares. El objetivo de este estudio fue evaluar la contribución de la regulación negativa de la NBCe1 al desarrollo de la hipertrofia cardíaca. Para reducir específicamente la expresión de NBCe1, clonamos ARNhc en un vector adenoasociado cardiotrópico (AAV9-shNBCe1). Después de 28 días de ser inyectado con AAV9-shNBCe1, la expresión y la actividad de NBCe1 en el corazón de la rata se redujeron. Sorprendentemente, la regulación negativa de NBCe1 causa un crecimiento cardíaco hipertrófico significativo, un alargamiento del potencial de acción en miocitos aislados, un aumento en la duración del intervalo QT y un aumento en la frecuencia de las ondas de Ca2+ sin ningún cambio significativo en los transitorios de Ca2+. También se observó un aumento de la expresión compensatoria de NBCn1 y NHE1. Concluimos que la reducción de NBCe1 es suficiente para inducir hipertrofia cardíaca y modificar las características eléctricas del corazón de rata.

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Translated title (Arabic)
يؤدي التثبيط النوعي للناقل المشترك للصوديوم/البيكربونات الكهربائي القلبي إلى تضخم القلب
Translated title (French)
L'inhibition spécifique du cotransporteur sodium/bicarbonate électrogène cardiaque entraîne une hypertrophie cardiaque
Translated title (Spanish)
La inhibición específica del cotransportador electrogénico de sodio/bicarbonato cardíaco conduce a la hipertrofia cardíaca

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4310066154
DOI
10.1016/j.lfs.2022.121219

Is supplement to
https://openalex.org/W2176632303 (Other)
https://openalex.org/W2165502648 (Other)
https://openalex.org/W2156071016 (Other)
https://openalex.org/W2146560262 (Other)
https://openalex.org/W2130972481 (Other)
https://openalex.org/W2115430354 (Other)
https://openalex.org/W2059389639 (Other)
https://openalex.org/W2051086962 (Other)
https://openalex.org/W1965128339 (Other)
https://openalex.org/W1540936366 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Argentina

References

  • https://openalex.org/W1482954194
  • https://openalex.org/W1511554937
  • https://openalex.org/W1581440663
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  • https://openalex.org/W2418789291
  • https://openalex.org/W2468432311
  • https://openalex.org/W2728447508
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  • https://openalex.org/W2991637237
  • https://openalex.org/W2997412573
  • https://openalex.org/W3001618585
  • https://openalex.org/W3089958629
  • https://openalex.org/W4200592226
  • https://openalex.org/W4224441301
  • https://openalex.org/W4234923252