Published November 30, 2022
| Version v1
Publication
Open
Synergistic cardioprotective effects of melatonin and deferoxamine through the improvement of ferritinophagy in doxorubicin-induced acute cardiotoxicity
Creators
- 1. Central Laboratory For Agricultural Expert Systems
- 2. United States Naval Medical Research Unit III
Description
Ferritinophagy is one of the most recent molecular mechanisms affecting cardiac function. In addition, it is one of the pathways by which doxorubicin, one of the anticancer drugs commonly used, negatively impacts the cardiac muscle, leading to cardiac function impairment. This side effect limits the use of doxorubicin. Iron chelators play an important role in hindering ferritinophagy. Antioxidants can also impact ferritinophagy by improving oxidative stress. In this study, it was assumed that the antioxidant function of melatonin could promote the action of deferoxamine, an iron chelator, at the level of ferritinophagy. A total of 42 male Wistar rats (150-200 g) were divided into seven groups (n = 6) which consisted of group I: control normal, group II: doxorubicin (Dox), group III: melatonin (Mel), group IV: deferoxamine (Des), group V: Mel + Dox, group VI: Des + Dox, and group VII: Mel + Des + Dox. Groups III, V and VII were orally pretreated with melatonin 20 mg/kg/day for 7 days. Groups IV, VI and VII were treated with deferoxamine at a 250 mg/kg/dose once on D4 before Dox was given. Doxorubicin was given at a 20 mg/kg ip single dose. On the 8th day, the rats were lightly anaesthetized for electrocardiography analysis and echocardiography. Serum samples were collected and then sacrificed for tissue sampling. The following biochemical assessments were carried out: PCR of NCOA4, IREB2, FTH1, SLC7A11, and GPX4; and ELISA for serum cTnI, serum transferrin, tissue GSH, and malondialdehyde. In addition, histopathological assessment of heart injury; immunostaining of caspase-3, Bax, and Bcl2; and physiological function assessment by ECG and ECHO were carried out. Doxorubicin-induced acute significant cardiac injury with increased ferritinophagy and apoptosis responded to single and combined prophylactic treatment, in which the combined treatment showed mostly the best results. In conclusion, using melatonin as an antioxidant with an iron chelator, deferoxamine, could hinder the hazardous cardiotoxic effect of doxorubicin. However, further studies are needed to detect the impact of higher doses of melatonin and deferoxamine with a prolonged treatment period.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تعد بلعمة الفيريتين واحدة من أحدث الآليات الجزيئية التي تؤثر على وظيفة القلب. بالإضافة إلى ذلك، فهو أحد المسارات التي يؤثر بها دوكسوروبيسين، أحد الأدوية المضادة للسرطان الشائعة الاستخدام، سلبًا على عضلة القلب، مما يؤدي إلى ضعف وظائف القلب. يحد هذا التأثير الجانبي من استخدام الدوكسوروبيسين. تلعب الخلابات الحديدية دورًا مهمًا في إعاقة بلعمة الحديد. يمكن أن تؤثر مضادات الأكسدة أيضًا على بلعمة الفيريتين من خلال تحسين الإجهاد التأكسدي. في هذه الدراسة، كان من المفترض أن وظيفة مضادات الأكسدة من الميلاتونين يمكن أن تعزز عمل ديفيروكسامين، خلابة الحديد، على مستوى فيريتينوفاجي. تم تقسيم ما مجموعه 42 من ذكور فئران ويستار (150-200 جم) إلى سبع مجموعات (n = 6) والتي تتكون من المجموعة الأولى: التحكم الطبيعي، المجموعة الثانية: دوكسوروبيسين (دوكس)، المجموعة الثالثة: الميلاتونين (ميل)، المجموعة الرابعة: ديفيروكسامين (ديس)، المجموعة الخامسة: ميل + دوكس، المجموعة السادسة: ديس + دوكس، والمجموعة السابعة: ميل + ديس + دوكس. تمت معالجة المجموعات الثالثة والخامسة والسابعة عن طريق الفم بالميلاتونين 20 ملغ/كغ/يوم لمدة 7 أيام. تم علاج المجموعات الرابعة والسادسة والسابعة باستخدام الديفيروكسامين بمعدل 250 ملغ/كغ/جرعة مرة واحدة على D4 قبل إعطاء DOX. تم إعطاء دوكسوروبيسين بجرعة واحدة 20 ملغ/كغ ip. في اليوم الثامن، تم تخدير الفئران بشكل خفيف لتحليل تخطيط كهربية القلب وتخطيط صدى القلب. تم جمع عينات المصل ثم التضحية بها لأخذ عينات الأنسجة. تم إجراء التقييمات الكيميائية الحيوية التالية: تفاعل البوليميراز المتسلسل لـ NCOA4 و IREB2 و FTH1 و SLC7A11 و GPX4 ؛ و ELISA لـ cTnI المصل، ونقل المصل، و GSH الأنسجة، و malondialdehyde. بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء تقييم هيستوباثولوجي لإصابة القلب ؛ والتطعيم المناعي لـ caspase -3 و Bax و Bcl2 ؛ وتقييم الوظيفة الفسيولوجية بواسطة ECG و ECHO. استجابت الإصابة القلبية الحادة الكبيرة التي يسببها الدوكسوروبيسين مع زيادة بلعمة الفيريتين والاستماتة للعلاج الوقائي الفردي والمشترك، حيث أظهر العلاج المشترك في الغالب أفضل النتائج. في الختام، يمكن أن يؤدي استخدام الميلاتونين كمضاد للأكسدة مع خلاب الحديد، ديفيروكسامين، إلى إعاقة التأثير السام للقلب الخطير للدوكسوروبيسين. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للكشف عن تأثير الجرعات العالية من الميلاتونين والديفيروكسامين مع فترة علاج طويلة.Translated Description (French)
La ferritinophagie est l'un des mécanismes moléculaires les plus récents affectant la fonction cardiaque. De plus, c'est l'une des voies par lesquelles la doxorubicine, l'un des médicaments anticancéreux couramment utilisés, a un impact négatif sur le muscle cardiaque, entraînant une altération de la fonction cardiaque. Cet effet secondaire limite l'utilisation de la doxorubicine. Les chélateurs du fer jouent un rôle important en empêchant la ferritinophagie. Les antioxydants peuvent également avoir un impact sur la ferritinophagie en améliorant le stress oxydatif. Dans cette étude, il a été supposé que la fonction antioxydante de la mélatonine pouvait favoriser l'action de la déféroxamine, un chélateur du fer, au niveau de la ferritinophagie. Au total, 42 rats Wistar mâles (150-200 g) ont été divisés en sept groupes (n = 6) qui se composaient du groupe I : témoin normal, du groupe II : doxorubicine (Dox), du groupe III : mélatonine (Mel), du groupe IV : déféroxamine (Des), du groupe V : Mel + Dox, du groupe VI : Des + Dox et du groupe VII : Mel + Des + Dox. Les groupes III, V et VII ont été prétraités par voie orale avec de la mélatonine 20 mg/kg/jour pendant 7 jours. Les groupes IV, VI et VII ont été traités avec de la déféroxamine à une dose de 250 mg/kg/dose une fois à J4 avant l'administration de Dox. La doxorubicine a été administrée à une dose unique de 20 mg/kg ip. Le 8ème jour, les rats ont été légèrement anesthésiés pour l'analyse électrocardiographique et l'échocardiographie. Des échantillons de sérum ont été prélevés puis sacrifiés pour le prélèvement de tissus. Les évaluations biochimiques suivantes ont été réalisées : PCR de NCOA4, IREB2, FTH1, SLC7A11 et GPX4 ; et ELISA pour le sérum cTnI, la transferrine sérique, le GSH tissulaire et le malondialdéhyde. De plus, une évaluation histopathologique des lésions cardiaques ; une immunomarquage de la caspase-3, du Bax et du Bcl2 ; et une évaluation de la fonction physiologique par ECG et ECHO ont été effectuées. La lésion cardiaque aiguë significative induite par la doxorubicine avec une augmentation de la ferritinophagie et de l'apoptose a répondu à un traitement prophylactique unique et combiné, dans lequel le traitement combiné a montré principalement les meilleurs résultats. En conclusion, l'utilisation de la mélatonine comme antioxydant avec un chélateur du fer, la déféroxamine, pourrait entraver l'effet cardiotoxique dangereux de la doxorubicine. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour détecter l'impact de doses plus élevées de mélatonine et de déféroxamine avec une période de traitement prolongée.Translated Description (Spanish)
La ferritinofagia es uno de los mecanismos moleculares más recientes que afectan a la función cardíaca. Además, es una de las vías por las que la doxorrubicina, uno de los fármacos anticancerígenos de uso común, tiene un impacto negativo en el músculo cardíaco, lo que conduce a un deterioro de la función cardíaca. Este efecto secundario limita el uso de doxorrubicina. Los quelantes de hierro desempeñan un papel importante en la obstaculización de la ferritinofagia. Los antioxidantes también pueden afectar la ferritinofagia al mejorar el estrés oxidativo. En este estudio, se asumió que la función antioxidante de la melatonina podría promover la acción de la deferoxamina, un quelante del hierro, a nivel de la ferritinofagia. Un total de 42 ratas Wistar macho (150-200 g) se dividieron en siete grupos (n = 6) que consistían en el grupo I: control normal, grupo II: doxorrubicina (Dox), grupo III: melatonina (Mel), grupo IV: deferoxamina (Des), grupo V: Mel + Dox, grupo VI: Des + Dox y grupo VII: Mel + Des + Dox. Los grupos III, V y VII se pretrataron por vía oral con 20 mg/kg/día de melatonina durante 7 días. Los grupos IV, VI y VII se trataron con deferoxamina a una dosis de 250 mg/kg/dosis una vez en D4 antes de administrar Dox. La doxorrubicina se administró a una dosis única de 20 mg/kg ip. Al octavo día, las ratas se anestesiaron ligeramente para el análisis electrocardiográfico y la ecocardiografía. Se recogieron muestras de suero y luego se sacrificaron para la toma de muestras de tejido. Se llevaron a cabo las siguientes evaluaciones bioquímicas: PCR de NCOA4, IREB2, FTH1, SLC7A11 y GPX4; y ELISA para cTnI sérico, transferrina sérica, GSH tisular y malondialdehído. Además, se llevó a cabo la evaluación histopatológica de la lesión cardíaca; la inmunotinción de caspasa-3, Bax y Bcl2; y la evaluación de la función fisiológica mediante ECG y ECO. La lesión cardíaca aguda significativa inducida por doxorrubicina con aumento de la ferritinofagia y la apoptosis respondió al tratamiento profiláctico único y combinado, en el que el tratamiento combinado mostró principalmente los mejores resultados. En conclusión, el uso de la melatonina como antioxidante con un quelante de hierro, la deferoxamina, podría obstaculizar el peligroso efecto cardiotóxico de la doxorrubicina. Sin embargo, se necesitan más estudios para detectar el impacto de dosis más altas de melatonina y deferoxamina con un período de tratamiento prolongado.Files
pdf.pdf
Files
(4.9 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:621983b240816d837276e085055d483b
|
4.9 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- التأثيرات التآزرية القلبية الوقائية للميلاتونين والديفيروكسامين من خلال تحسين بلعمة الفيريتين في السمية القلبية الحادة التي يسببها الدوكسوروبيسين
- Translated title (French)
- Effets cardioprotecteurs synergiques de la mélatonine et de la déféroxamine par l'amélioration de la ferritinophagie dans la cardiotoxicité aiguë induite par la doxorubicine
- Translated title (Spanish)
- Efectos cardioprotectores sinérgicos de la melatonina y la deferoxamina a través de la mejora de la ferritinofagia en la cardiotoxicidad aguda inducida por doxorrubicina
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4310995052
- DOI
- 10.3389/fphys.2022.1050598
References
- https://openalex.org/W1156477804
- https://openalex.org/W1508884137
- https://openalex.org/W1589007430
- https://openalex.org/W1893107048
- https://openalex.org/W1965688602
- https://openalex.org/W1981422933
- https://openalex.org/W1997183854
- https://openalex.org/W2005464092
- https://openalex.org/W2010257564
- https://openalex.org/W2024000108
- https://openalex.org/W2030926513
- https://openalex.org/W2041192773
- https://openalex.org/W2053000187
- https://openalex.org/W2077952204
- https://openalex.org/W2084304742
- https://openalex.org/W2087247826
- https://openalex.org/W2107350906
- https://openalex.org/W2108127789
- https://openalex.org/W2120384996
- https://openalex.org/W2131461922
- https://openalex.org/W2134599751
- https://openalex.org/W2156237444
- https://openalex.org/W2180777157
- https://openalex.org/W2266518828
- https://openalex.org/W2329930631
- https://openalex.org/W2516679218
- https://openalex.org/W2518357275
- https://openalex.org/W2599031841
- https://openalex.org/W2600016141
- https://openalex.org/W2625487496
- https://openalex.org/W2772394921
- https://openalex.org/W2772409061
- https://openalex.org/W2778062520
- https://openalex.org/W2806003462
- https://openalex.org/W2892710900
- https://openalex.org/W2898114801
- https://openalex.org/W2901957853
- https://openalex.org/W2913126549
- https://openalex.org/W2914574872
- https://openalex.org/W2921120754
- https://openalex.org/W2942101334
- https://openalex.org/W2949977059
- https://openalex.org/W2950854369
- https://openalex.org/W2951659313
- https://openalex.org/W2965506984
- https://openalex.org/W2980577343
- https://openalex.org/W3008455966
- https://openalex.org/W3016468893
- https://openalex.org/W3020890805
- https://openalex.org/W3020990397
- https://openalex.org/W3029975070
- https://openalex.org/W3043358905
- https://openalex.org/W3048531404
- https://openalex.org/W3084656137
- https://openalex.org/W3119310840
- https://openalex.org/W3126115672
- https://openalex.org/W3127839532
- https://openalex.org/W3145952840
- https://openalex.org/W4213208522
- https://openalex.org/W4225874003
- https://openalex.org/W4280598598