Published May 20, 2021
| Version v1
Publication
Open
Insights Into Mutations Induced Conformational Changes and Rearrangement of Fe2+ Ion in pncA Gene of Mycobacterium tuberculosis to Decipher the Mechanism of Resistance to Pyrazinamide
Creators
- 1. Shanghai Jiao Tong University
- 2. University of Okara
- 3. Islamia University of Bahawalpur
- 4. Government College University, Faisalabad
- 5. Abasyn University
- 6. University of Swat
- 7. National University of Medical Sciences
- 8. Peng Cheng Laboratory
Description
Pyrazinamide (PZA) is the first-line drug commonly used in treating Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infections and reduces treatment time by 33%. This prodrug is activated and converted to an active form, Pyrazinoic acid (POA), by Pyrazinamidase (PZase) enzyme. Mtb resistance to PZA is the outcome of mutations frequently reported in pncA , rpsA , and panD genes. Among the mentioned genes, pncA mutations contribute to 72–99% of the total resistance to PZA. Thus, considering the vital importance of this gene in PZA resistance, its frequent mutations (D49N, Y64S, W68G, and F94A) were investigated through in-depth computational techniques to put conclusions that might be useful for new scaffolds design or structure optimization to improve the efficacy of the available drugs. Mutants and wild type PZase were used in extensive and long-run molecular dynamics simulations in triplicate to disclose the resistance mechanism induced by the above-mentioned point mutations. Our analysis suggests that these mutations alter the internal dynamics of PZase and hinder the correct orientation of PZA to the enzyme. Consequently, the PZA has a low binding energy score with the mutants compared with the wild type PZase. These mutations were also reported to affect the binding of Fe 2+ ion and its coordinated residues. Conformational dynamics also revealed that β-strand two is flipped, which is significant in Fe 2+ binding. MM-GBSA analysis confirmed that these mutations significantly decreased the binding of PZA. In conclusion, these mutations cause conformation alterations and deformities that lead to PZA resistance.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
البيرازيناميد (PZA) هو الدواء الأول المستخدم عادة في علاج عدوى المتفطرة السلية (Mtb) ويقلل من وقت العلاج بنسبة 33 ٪. يتم تنشيط هذا الدواء الأولي وتحويله إلى شكل نشط، حمض البيرازينويك (POA)، بواسطة إنزيم البيرازيناميداز (PZase). مقاومة Mtb لـ PZA هي نتيجة الطفرات التي يتم الإبلاغ عنها بشكل متكرر في جينات pncA و rpsA و panD. من بين الجينات المذكورة، تساهم طفرات pncA في 72-99 ٪ من المقاومة الكلية لـ PZA. وبالتالي، بالنظر إلى الأهمية الحيوية لهذا الجين في مقاومة PZA، تم التحقيق في طفراته المتكررة (D49N و Y64S و W68G و F94A) من خلال تقنيات حسابية متعمقة لوضع استنتاجات قد تكون مفيدة لتصميم السقالات الجديدة أو تحسين الهيكل لتحسين فعالية الأدوية المتاحة. تم استخدام المسوخات والنوع البري PZase في محاكاة الديناميكيات الجزيئية واسعة النطاق وطويلة المدى في ثلاث نسخ للكشف عن آلية المقاومة الناجمة عن طفرات النقطة المذكورة أعلاه. يشير تحليلنا إلى أن هذه الطفرات تغير الديناميكيات الداخلية لـ PZase وتعيق الاتجاه الصحيح لـ PZA إلى الإنزيم. وبالتالي، فإن PZA لديه درجة طاقة ربط منخفضة مع الطفرات مقارنة بالنوع البري PZase. كما تم الإبلاغ عن أن هذه الطفرات تؤثر على ارتباط أيون الحديد 2+ ومخلفاته المنسقة. كشفت الديناميكيات التشكيلية أيضًا عن انقلاب β - strand two، وهو أمر مهم في ربط Fe 2+. أكد تحليل MM - GBSA أن هذه الطفرات قللت بشكل كبير من ارتباط PZA. في الختام، تسبب هذه الطفرات تغيرات في التشكيل وتشوهات تؤدي إلى مقاومة PZA.Translated Description (French)
Le pyrazinamide (PZA) est le médicament de première intention couramment utilisé dans le traitement des infections à Mycobacterium tuberculosis (Mtb) et réduit le temps de traitement de 33 %. Ce promédicament est activé et converti en une forme active, l'acide pyrazinoïque (POA), par l'enzyme pyrazinamidase (PZase). La résistance de Mtb au PZA est le résultat de mutations fréquemment rapportées dans les gènes pncA , rpsA et panD. Parmi les gènes mentionnés, les mutations pncA contribuent à 72–99% de la résistance totale au PZA. Ainsi, compte tenu de l'importance vitale de ce gène dans la résistance au PZA, ses mutations fréquentes (D49N, Y64S, W68G et F94A) ont été étudiées à l'aide de techniques de calcul approfondies pour tirer des conclusions qui pourraient être utiles pour la conception de nouveaux échafaudages ou l'optimisation de la structure afin d'améliorer l'efficacité des médicaments disponibles. Les mutants et la PZase de type sauvage ont été utilisés dans des simulations étendues et à long terme de la dynamique moléculaire en triple pour révéler le mécanisme de résistance induit par les mutations ponctuelles susmentionnées. Notre analyse suggère que ces mutations altèrent la dynamique interne de la PZase et entravent l'orientation correcte de la PZA par rapport à l'enzyme. Par conséquent, le PZA a un faible score d'énergie de liaison avec les mutants par rapport à la PZase de type sauvage. Ces mutations ont également été signalées comme affectant la liaison de l'ion Fe 2+ et de ses résidus coordonnés. La dynamique conformationnelle a également révélé que le deuxième brin β est inversé, ce qui est significatif dans la liaison du Fe 2+. L'analyse MM-GBSA a confirmé que ces mutations diminuaient significativement la liaison du PZA. En conclusion, ces mutations provoquent des altérations de conformation et des déformations qui conduisent à une résistance au PZA.Translated Description (Spanish)
La pirazinamida (PZA) es el fármaco de primera línea comúnmente utilizado en el tratamiento de infecciones por Mycobacterium tuberculosis (Mtb) y reduce el tiempo de tratamiento en un 33%. Este profármaco se activa y se convierte en una forma activa, ácido pirazinoico (POA), mediante la enzima pirazinamidasa (PZase). La resistencia de Mtb a PZA es el resultado de mutaciones informadas con frecuencia en los genes pncA , rpsA y panD. Entre los genes mencionados, las mutaciones de pncA contribuyen al 72–99% de la resistencia total a PZA. Por lo tanto, considerando la importancia vital de este gen en la resistencia a PZA, se investigaron sus mutaciones frecuentes (D49N, Y64S, W68G y F94A) a través de técnicas computacionales en profundidad para sacar conclusiones que podrían ser útiles para el diseño de nuevos andamios o la optimización de la estructura para mejorar la eficacia de los fármacos disponibles. Los mutantes y la PZasa de tipo salvaje se utilizaron en simulaciones de dinámica molecular extensas y de largo plazo por triplicado para revelar el mecanismo de resistencia inducido por las mutaciones puntuales mencionadas anteriormente. Nuestro análisis sugiere que estas mutaciones alteran la dinámica interna de la PZasa y dificultan la correcta orientación de la PZA a la enzima. En consecuencia, la PZA tiene una puntuación de energía de unión baja con los mutantes en comparación con la PZasa de tipo salvaje. También se informó que estas mutaciones afectan la unión del ion Fe 2+ y sus residuos coordinados. La dinámica conformacional también reveló que la cadena β dos está invertida, lo cual es significativo en la unión de Fe 2+. El análisis de MM-GBSA confirmó que estas mutaciones disminuyeron significativamente la unión de PZA. En conclusión, estas mutaciones causan alteraciones de conformación y deformidades que conducen a la resistencia a PZA.Files
pdf.pdf
Files
(12.1 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:d6a6e7b9c62d795a2bbeb186e3764eba
|
12.1 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- رؤى حول الطفرات المستحثة التغييرات التوافقية وإعادة ترتيب Fe2 + Ion في جين pncA من المتفطرة السلية لفك تشفير آلية مقاومة البيرازيناميد
- Translated title (French)
- Aperçu des mutations induites par les changements de conformation et le réarrangement de l'ion Fe2+ dans le gène pncA de Mycobacterium tuberculosis pour déchiffrer le mécanisme de résistance au pyrazinamide
- Translated title (Spanish)
- Insights Into Mutations Induced Conformational Changes and Rearrangement of Fe2+ Ion in pncA Gene of Mycobacterium tuberculosis to Decipher the Mechanism of Resistance to Pyrazinamide
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3160273706
- DOI
- 10.3389/fmolb.2021.633365
References
- https://openalex.org/W128341503
- https://openalex.org/W1851663304
- https://openalex.org/W1887624773
- https://openalex.org/W1968984443
- https://openalex.org/W1988971060
- https://openalex.org/W1994344551
- https://openalex.org/W2004753123
- https://openalex.org/W2007356014
- https://openalex.org/W2009447971
- https://openalex.org/W2010627862
- https://openalex.org/W2014347011
- https://openalex.org/W2019189533
- https://openalex.org/W2035687084
- https://openalex.org/W2067174909
- https://openalex.org/W2083155903
- https://openalex.org/W2100561975
- https://openalex.org/W2103459989
- https://openalex.org/W2118233996
- https://openalex.org/W2119960901
- https://openalex.org/W2132589721
- https://openalex.org/W2140934532
- https://openalex.org/W2151460035
- https://openalex.org/W2167190401
- https://openalex.org/W2168058489
- https://openalex.org/W2266524932
- https://openalex.org/W2313116527
- https://openalex.org/W2320476413
- https://openalex.org/W2332712348
- https://openalex.org/W2544136853
- https://openalex.org/W2615431073
- https://openalex.org/W2755491887
- https://openalex.org/W2762434770
- https://openalex.org/W2779510789
- https://openalex.org/W2795354590
- https://openalex.org/W2798127164
- https://openalex.org/W2802312498
- https://openalex.org/W2884020747
- https://openalex.org/W2885816696
- https://openalex.org/W2899070097
- https://openalex.org/W2902049140
- https://openalex.org/W2903031364
- https://openalex.org/W2918131915
- https://openalex.org/W2921015863
- https://openalex.org/W2935603174
- https://openalex.org/W2946526111
- https://openalex.org/W3002893740
- https://openalex.org/W3004759689
- https://openalex.org/W3005660249
- https://openalex.org/W3013916086
- https://openalex.org/W3020551887
- https://openalex.org/W3036090423
- https://openalex.org/W3038931692
- https://openalex.org/W3042402112
- https://openalex.org/W3048584818
- https://openalex.org/W3113086034
- https://openalex.org/W3118874595
- https://openalex.org/W3136193945
- https://openalex.org/W4229917921
- https://openalex.org/W4236508837