Published May 14, 2018
| Version v1
Publication
Open
Suppressed <i>de novo</i> lipogenesis by plasma membrane citrate transporter inhibitor promotes apoptosis in HepG2 cells
Creators
- 1. Bansomdejchaopraya Rajabhat University
- 2. Naresuan University
Description
Suppression of the expression or activities of enzymes that are involved in the synthesis of de novo lipogenesis (DNL) in cancer cells triggers cell death via apoptosis. The plasma membrane citrate transporter (PMCT) is the initial step that translocates citrate from blood circulation into the cytoplasm for de novo long-chain fatty acids synthesis. This study investigated the antitumor effect of the PMCT inhibitor (PMCTi) in inducing apoptosis by inhibiting the DNL pathway in HepG2 cells. The present findings showed that PMCTi reduced cell viability and enhanced apoptosis through decreased intracellular citrate levels, which consequently caused inhibition of fatty acid and triacylglycerol productions. Thus, as a result of the reduction in fatty acid synthesis, the activity of carnitine palmitoyl transferase-1 (CPT-1) was suppressed. Decreased CPT-1 activity also facilitated the disruption of mitochondrial membrane potential (ΔΨm) leading to stimulation of apoptosis. Surprisingly, primary human hepatocytes were not affected by PMCTi. Increased caspase-8 activity as a consequence of reduction in fatty acid synthesis was also found to cause disruption of ΔΨm. In addition, apoptosis induction by PMCTi was associated with an enhanced reactive oxygen species generation. Taken together, we suggest that inhibition of the DNL pathway following reduction in citrate levels is an important regulator of apoptosis in HepG2 cells via suppression of CPT-1 activity. Thus, targeting the DNL pathway mediating CPT-1 activity by PMCTi may be a selective potential anticancer therapy.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
يؤدي قمع تعبير أو أنشطة الإنزيمات التي تشارك في تخليق تكوين الدهون الجديد (DNL) في الخلايا السرطانية إلى موت الخلايا عن طريق الاستماتة. ناقل سترات غشاء البلازما (PMCT) هو الخطوة الأولى التي تنقل السترات من الدورة الدموية إلى السيتوبلازم لتخليق الأحماض الدهنية طويلة السلسلة من جديد. بحثت هذه الدراسة في التأثير المضاد للأورام لمثبط PMCT (PMCTi) في إحداث موت الخلايا المبرمج عن طريق تثبيط مسار DNL في خلايا HepG2. أظهرت النتائج الحالية أن PMCTi قلل من صلاحية الخلايا وعزز الاستماتة من خلال انخفاض مستويات السترات داخل الخلايا، مما تسبب بالتالي في تثبيط إنتاج الأحماض الدهنية و triacylglycerol. وبالتالي، نتيجة لانخفاض تخليق الأحماض الدهنية، تم قمع نشاط ناقلة بالميتويل الكارنيتين-1 (CPT -1). كما أدى انخفاض نشاط CPT -1 إلى تسهيل اضطراب إمكانات غشاء الميتوكوندريا (ΔΩm) مما أدى إلى تحفيز الاستماتة. والمثير للدهشة أن خلايا الكبد البشرية الأولية لم تتأثر بـ PMCTi. كما وجد أن زيادة نشاط caspase -8 نتيجة لانخفاض تخليق الأحماض الدهنية يسبب اضطرابًا في ΔΩm. بالإضافة إلى ذلك، ارتبط تحريض الاستماتة بواسطة PMCTi بتوليد أنواع أكسجين تفاعلية معززة. مجتمعة، نقترح أن تثبيط مسار DNL بعد انخفاض مستويات السترات هو منظم مهم لموت الخلايا المبرمج في خلايا HepG2 عن طريق قمع نشاط CPT -1. وبالتالي، فإن استهداف مسار DNL الذي يتوسط نشاط CPT -1 من قبل PMCTi قد يكون علاجًا انتقائيًا محتملًا مضادًا للسرطان.Translated Description (French)
La suppression de l'expression ou des activités des enzymes impliquées dans la synthèse de la lipogenèse de novo (DNL) dans les cellules cancéreuses déclenche la mort cellulaire par apoptose. Le transporteur de citrate à membrane plasmique (PMCT) est l'étape initiale qui transfère le citrate de la circulation sanguine dans le cytoplasme pour la synthèse de novo des acides gras à longue chaîne. Cette étude a étudié l'effet antitumoral de l'inhibiteur de la PMCT (PMCTi) dans l'induction de l'apoptose en inhibant la voie DNL dans les cellules HepG2. Les présents résultats ont montré que la PMCTi réduisait la viabilité cellulaire et améliorait l'apoptose en diminuant les niveaux de citrate intracellulaire, ce qui entraînait par conséquent une inhibition des productions d'acides gras et de triacylglycérol. Ainsi, à la suite de la réduction de la synthèse des acides gras, l'activité de la carnitine palmitoyl transférase-1 (CPT-1) a été supprimée. La diminution de l'activité de CPT-1 a également facilité la perturbation du potentiel membranaire mitochondrial (ΔΨm) conduisant à la stimulation de l'apoptose. Étonnamment, les hépatocytes humains primaires n'ont pas été affectés par la PMCTi. L'augmentation de l'activité de la caspase-8 à la suite de la réduction de la synthèse des acides gras a également provoqué une perturbation de ΔΨm. De plus, l'induction de l'apoptose par la PMCTi a été associée à une augmentation de la génération d'espèces réactives de l'oxygène. Pris ensemble, nous suggérons que l'inhibition de la voie DNL suite à la réduction des taux de citrate est un régulateur important de l'apoptose dans les cellules HepG2 via la suppression de l'activité CPT-1. Ainsi, le ciblage de la voie DNL médiant l'activité CPT-1 par PMCTi peut être un traitement anticancéreux potentiel sélectif.Translated Description (Spanish)
La supresión de la expresión o las actividades de las enzimas que participan en la síntesis de la lipogénesis de novo (DNL) en las células cancerosas desencadena la muerte celular a través de la apoptosis. El transportador de citrato de membrana plasmática (PMCT) es el paso inicial que transloca el citrato de la circulación sanguínea al citoplasma para la síntesis de ácidos grasos de cadena larga de novo. Este estudio investigó el efecto antitumoral del inhibidor de PMCT (PMCTi) en la inducción de la apoptosis mediante la inhibición de la vía DNL en células HepG2. Los presentes hallazgos mostraron que PMCTi redujo la viabilidad celular y mejoró la apoptosis a través de la disminución de los niveles de citrato intracelular, lo que en consecuencia causó la inhibición de las producciones de ácidos grasos y triacilglicerol. Por lo tanto, como resultado de la reducción en la síntesis de ácidos grasos, se suprimió la actividad de la carnitina palmitoil transferasa-1 (CPT-1). La disminución de la actividad de CPT-1 también facilitó la interrupción del potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm) que conduce a la estimulación de la apoptosis. Sorprendentemente, los hepatocitos humanos primarios no se vieron afectados por PMCTi. También se encontró que el aumento de la actividad de la caspasa-8 como consecuencia de la reducción en la síntesis de ácidos grasos causa la interrupción de ΔΨm. Además, la inducción de apoptosis por PMCTi se asoció con una generación mejorada de especies reactivas de oxígeno. En conjunto, sugerimos que la inhibición de la vía DNL después de la reducción de los niveles de citrato es un regulador importante de la apoptosis en las células HepG2 a través de la supresión de la actividad de CPT-1. Por lo tanto, dirigirse a la vía de DNL que media la actividad de CPT-1 por PMCTi puede ser una terapia anticancerígena potencial selectiva.Files
2211-5463.12435.pdf
Files
(15.9 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:200a2ac51f9d15385a6481a8c370ca37
|
15.9 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- مثبط <i></i> ناقل سترات غشاء البلازما يعزز موت الخلايا المبرمج في خلايا HepG2
- Translated title (French)
- La lipogenèse <i>de novo</i> supprimée par l'inhibiteur du transporteur de citrate de la membrane plasmique favorise l'apoptose des cellules HepG2
- Translated title (Spanish)
- La supresión <i>de la lipogénesis de novo</i> por el inhibidor del transportador de citrato de la membrana plasmática promueve la apoptosis en las células HepG2
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2800663737
- DOI
- 10.1002/2211-5463.12435
References
- https://openalex.org/W1572803603
- https://openalex.org/W1675397952
- https://openalex.org/W1760703658
- https://openalex.org/W1839791560
- https://openalex.org/W1970468997
- https://openalex.org/W1980467489
- https://openalex.org/W1982165487
- https://openalex.org/W1983624714
- https://openalex.org/W1988117658
- https://openalex.org/W1988764467
- https://openalex.org/W1991730422
- https://openalex.org/W2012329816
- https://openalex.org/W2014058353
- https://openalex.org/W2014245712
- https://openalex.org/W2022206423
- https://openalex.org/W2028593623
- https://openalex.org/W2030767845
- https://openalex.org/W2032525746
- https://openalex.org/W2038825130
- https://openalex.org/W2041934857
- https://openalex.org/W2042605361
- https://openalex.org/W2042623389
- https://openalex.org/W2043002642
- https://openalex.org/W2046638220
- https://openalex.org/W2048548143
- https://openalex.org/W2048899027
- https://openalex.org/W2052543023
- https://openalex.org/W2057688405
- https://openalex.org/W2062785709
- https://openalex.org/W2063487316
- https://openalex.org/W2063742440
- https://openalex.org/W2065261177
- https://openalex.org/W2065868087
- https://openalex.org/W2070066628
- https://openalex.org/W2070923004
- https://openalex.org/W2073858365
- https://openalex.org/W2077181241
- https://openalex.org/W2079341775
- https://openalex.org/W2088253442
- https://openalex.org/W2097259163
- https://openalex.org/W2101792017
- https://openalex.org/W2105186639
- https://openalex.org/W2121684289
- https://openalex.org/W2121941720
- https://openalex.org/W2124135226
- https://openalex.org/W2135715116
- https://openalex.org/W2138709778
- https://openalex.org/W2146033919
- https://openalex.org/W2161970758
- https://openalex.org/W2162016905
- https://openalex.org/W2163471981
- https://openalex.org/W2304507804
- https://openalex.org/W2396297323
- https://openalex.org/W2399064224
- https://openalex.org/W2406479507
- https://openalex.org/W2515237216
- https://openalex.org/W2531566378
- https://openalex.org/W2558655274
- https://openalex.org/W2577636558
- https://openalex.org/W2592609855
- https://openalex.org/W2609902265
- https://openalex.org/W2729327121
- https://openalex.org/W2730334749
- https://openalex.org/W2750179009
- https://openalex.org/W2790147790
- https://openalex.org/W2793210811
- https://openalex.org/W3004118171
- https://openalex.org/W4210559659