Published December 18, 2023
| Version v1
Publication
Open
Immune response of BV-2 microglial cells is impacted by peroxisomal beta-oxidation
Creators
- Ali Tawbeh
- Quentin Raas
-
Mounia Tahri-Joutey1
-
Céline Keime2
- Romain Kaiser2
- Doriane Trompier
-
Boubker Nasser1
- Emma Bellanger3
- Marie Dessard3
- Yannick Hamon3
-
Alexandre Bénani4
-
Francesca Di Cara5
- Tiago C. Alves6
-
Johannes Berger6
-
Isabelle Weinhofer6
-
Stéphane Mandard7, 8
- Mustapha Cherkaoui‐Malki
-
Pierre Andreoletti
- Catherine Gondcaille
-
Stéphane Savary
- 1. Université Hassan 1er
- 2. Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire
- 3. Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy
- 4. Centre des Sciences du Goût et de l'Alimentation
- 5. Dalhousie University
- 6. Medical University of Vienna
- 7. Lipides, Nutrition, Cancer
- 8. Biotherapy of Genetic Diseases, Inflammatory Disorders and Cancers
Description
Microglia are crucial for brain homeostasis, and dysfunction of these cells is a key driver in most neurodegenerative diseases, including peroxisomal leukodystrophies. In X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD), a neuroinflammatory disorder, very long-chain fatty acid (VLCFA) accumulation due to impaired degradation within peroxisomes results in microglial defects, but the underlying mechanisms remain unclear. Using CRISPR/Cas9 gene editing of key genes in peroxisomal VLCFA breakdown ( Abcd1, Abcd2 , and Acox1 ), we recently established easily accessible microglial BV-2 cell models to study the impact of dysfunctional peroxisomal β-oxidation and revealed a disease-associated microglial-like signature in these cell lines. Transcriptomic analysis suggested consequences on the immune response. To clarify how impaired lipid degradation impacts the immune function of microglia, we here used RNA-sequencing and functional assays related to the immune response to compare wild-type and mutant BV-2 cell lines under basal conditions and upon pro-inflammatory lipopolysaccharide (LPS) activation. A majority of genes encoding proinflammatory cytokines, as well as genes involved in phagocytosis, antigen presentation, and co-stimulation of T lymphocytes, were found differentially overexpressed. The transcriptomic alterations were reflected by altered phagocytic capacity, inflammasome activation, increased release of inflammatory cytokines, including TNF, and upregulated response of T lymphocytes primed by mutant BV-2 cells presenting peptides. Together, the present study shows that peroxisomal β-oxidation defects resulting in lipid alterations, including VLCFA accumulation, directly reprogram the main cellular functions of microglia. The elucidation of this link between lipid metabolism and the immune response of microglia will help to better understand the pathogenesis of peroxisomal leukodystrophies.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تعتبر الخلايا الدبقية الدقيقة حاسمة لتوازن الدماغ، ويعد خلل هذه الخلايا محركًا رئيسيًا في معظم الأمراض التنكسية العصبية، بما في ذلك حثل الكريات البيض بيروكسيسومي. في حثل الكظر المرتبط بـ X (X - ALD)، وهو اضطراب التهابي عصبي، يؤدي تراكم الأحماض الدهنية طويلة السلسلة (VLCFA) بسبب التحلل الضعيف داخل البيروكسيزومات إلى عيوب دبقية دقيقة، لكن الآليات الأساسية لا تزال غير واضحة. باستخدام التحرير الجيني CRISPR/Cas9 للجينات الرئيسية في انهيار VLCFA البيروكسيزومي (Abcd1 و Abcd2 و Acox1)، أنشأنا مؤخرًا نماذج خلايا BV -2 الميكروية التي يمكن الوصول إليها بسهولة لدراسة تأثير أكسدة بيتا البيروكسيزومية المختلة وظيفيًا وكشفنا عن توقيع شبيه بالدبقية الدقيقة المرتبطة بالمرض في هذه السلالات الخلوية. اقترح تحليل النسخ عواقب على الاستجابة المناعية. لتوضيح كيفية تأثير ضعف تحلل الدهون على الوظيفة المناعية للميكروغليا، استخدمنا هنا تسلسل الحمض النووي الريبي والمقايسات الوظيفية المتعلقة بالاستجابة المناعية لمقارنة خطوط خلايا BV -2 البرية والمتحولة في ظل الظروف القاعدية وعند تنشيط عديد السكاريد الشحمي المؤيد للالتهابات (LPS). تم العثور على غالبية الجينات التي تشفر السيتوكينات المسببة للالتهاب، وكذلك الجينات المشاركة في البلعمة، وعرض المستضد، والتحفيز المشترك للخلايا الليمفاوية التائية، معبرة بشكل مفرط. انعكست التغيرات النسيجية عن طريق القدرة البلعمية المتغيرة، والتنشيط الالتهابي، وزيادة إطلاق السيتوكينات الالتهابية، بما في ذلك TNF، والاستجابة المنتظمة للخلايا الليمفاوية التائية التي تستعد لخلايا BV -2 الطافرة التي تقدم الببتيدات. تُظهر الدراسة الحالية معًا أن عيوب الأكسدة بيتا البيروكسيزومية التي تؤدي إلى تغيرات في الدهون، بما في ذلك تراكم VLCFA، تعيد برمجة الوظائف الخلوية الرئيسية للميكروغليا بشكل مباشر. سيساعد توضيح هذه العلاقة بين استقلاب الدهون والاستجابة المناعية للدهون الدقيقة على فهم أفضل لإمراض حثل الكريات البيض البيروكسي.Translated Description (French)
Les microglies sont cruciales pour l'homéostasie cérébrale, et le dysfonctionnement de ces cellules est un facteur clé dans la plupart des maladies neurodégénératives, y compris les leucodystrophies peroxysomales. Dans l'adrénoleucodystrophie liée à l'X (X-ALD), un trouble neuro-inflammatoire, l'accumulation d'acides gras à très longue chaîne (VLCFA) due à une dégradation altérée au sein des peroxysomes entraîne des anomalies microgliales, mais les mécanismes sous-jacents restent flous. En utilisant l'édition génique CRISPR/Cas9 des gènes clés dans la dégradation des VLCFA peroxysomales ( Abcd1, Abcd2 et Acox1 ), nous avons récemment établi des modèles de cellules microgliales BV-2 facilement accessibles pour étudier l'impact de la β-oxydation peroxysomale dysfonctionnelle et avons révélé une signature de type microgliale associée à la maladie dans ces lignées cellulaires. L'analyse transcriptomique a suggéré des conséquences sur la réponse immunitaire. Pour clarifier l'impact de la dégradation lipidique altérée sur la fonction immunitaire de la microglie, nous avons utilisé ici le séquençage de l'ARN et des tests fonctionnels liés à la réponse immunitaire pour comparer les lignées cellulaires BV-2 de type sauvage et mutantes dans des conditions basales et lors de l'activation des lipopolysaccharides pro-inflammatoires (LPS). Une majorité de gènes codant pour des cytokines pro-inflammatoires, ainsi que des gènes impliqués dans la phagocytose, la présentation des antigènes et la co-stimulation des lymphocytes T, ont été sur-exprimés de manière différentielle. Les altérations transcriptomiques ont été reflétées par une capacité phagocytaire altérée, une activation de l'inflammasome, une libération accrue de cytokines inflammatoires, y compris le TNF, et une réponse régulée à la hausse des lymphocytes T amorcés par des cellules BV-2 mutantes présentant des peptides. Ensemble, la présente étude montre que les défauts de β-oxydation peroxysomale entraînant des altérations lipidiques, y compris l'accumulation de VLCFA, reprogramment directement les principales fonctions cellulaires de la microglie. L'élucidation de ce lien entre le métabolisme lipidique et la réponse immunitaire de la microglie permettra de mieux comprendre la pathogenèse des leucodystrophies peroxysomales.Translated Description (Spanish)
La microglía es crucial para la homeostasis cerebral, y la disfunción de estas células es un factor clave en la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas, incluidas las leucodistrofias peroxisomales. En la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD), un trastorno neuroinflamatorio, la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) debido a la degradación alterada dentro de los peroxisomas produce defectos microgliales, pero los mecanismos subyacentes siguen sin estar claros. Utilizando la edición de genes CRISPR/Cas9 de genes clave en la descomposición de VLCFA peroxisomal (Abcd1, Abcd2 y Acox1 ), recientemente establecimos modelos de células BV-2 microgliales de fácil acceso para estudiar el impacto de la β-oxidación peroxisomal disfuncional y revelamos una firma similar a la microglial asociada a la enfermedad en estas líneas celulares. El análisis transcriptómico sugirió consecuencias sobre la respuesta inmune. Para aclarar cómo la degradación lipídica deteriorada afecta la función inmunitaria de la microglía, aquí utilizamos ensayos funcionales y de secuenciación de ARN relacionados con la respuesta inmunitaria para comparar líneas celulares BV-2 de tipo salvaje y mutantes en condiciones basales y tras la activación de lipopolisacáridos proinflamatorios (LPS). La mayoría de los genes que codifican citocinas proinflamatorias, así como los genes implicados en la fagocitosis, la presentación de antígenos y la coestimulación de los linfocitos T, se encontraron sobreexpresados diferencialmente. Las alteraciones transcriptómicas se reflejaron en la capacidad fagocítica alterada, la activación del inflamasoma, el aumento de la liberación de citocinas inflamatorias, incluido el TNF, y la respuesta regulada al alza de los linfocitos T cebados por los péptidos presentadores de células BV-2 mutantes. En conjunto, el presente estudio muestra que los defectos de β-oxidación peroxisomales que resultan en alteraciones lipídicas, incluida la acumulación de VLCFA, reprograman directamente las principales funciones celulares de la microglía. La elucidación de este vínculo entre el metabolismo de los lípidos y la respuesta inmune de la microglía ayudará a comprender mejor la patogénesis de las leucodistrofias peroxisomales.Files
document.pdf
Files
(5.3 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:937b37428efd28188c8e72776d8460a8
|
5.3 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تتأثر الاستجابة المناعية للخلايا الدبقية الدقيقة BV -2 بأكسدة بيتا البيروكسيزومية
- Translated title (French)
- La réponse immunitaire des cellules microgliales BV-2 est affectée par la bêta-oxydation peroxysomale
- Translated title (Spanish)
- La respuesta inmune de las células microgliales BV-2 se ve afectada por la beta-oxidación peroxisomal
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4389918699
- DOI
- 10.3389/fnmol.2023.1299314
References
- https://openalex.org/W1575549322
- https://openalex.org/W1590750218
- https://openalex.org/W1622777525
- https://openalex.org/W177272458
- https://openalex.org/W1801353699
- https://openalex.org/W1891483234
- https://openalex.org/W1964164432
- https://openalex.org/W1971094792
- https://openalex.org/W1991493083
- https://openalex.org/W1991763568
- https://openalex.org/W1994360619
- https://openalex.org/W1997337965
- https://openalex.org/W2002792886
- https://openalex.org/W2006924544
- https://openalex.org/W2015577087
- https://openalex.org/W2017358216
- https://openalex.org/W2018873526
- https://openalex.org/W2020428096
- https://openalex.org/W2020541351
- https://openalex.org/W2026193456
- https://openalex.org/W2037167329
- https://openalex.org/W2043138173
- https://openalex.org/W2049029186
- https://openalex.org/W2056455715
- https://openalex.org/W2059996790
- https://openalex.org/W2063995449
- https://openalex.org/W2072066566
- https://openalex.org/W2074244777
- https://openalex.org/W2083331927
- https://openalex.org/W2092871572
- https://openalex.org/W2110065044
- https://openalex.org/W2119216843
- https://openalex.org/W2123355863
- https://openalex.org/W2124230153
- https://openalex.org/W2131395376
- https://openalex.org/W2136384877
- https://openalex.org/W2141570423
- https://openalex.org/W2142084587
- https://openalex.org/W2155628638
- https://openalex.org/W2158514667
- https://openalex.org/W2179438025
- https://openalex.org/W2341425007
- https://openalex.org/W2408483783
- https://openalex.org/W2438153122
- https://openalex.org/W2462327766
- https://openalex.org/W2476984584
- https://openalex.org/W2554390311
- https://openalex.org/W2593268935
- https://openalex.org/W2737570846
- https://openalex.org/W2741386819
- https://openalex.org/W2754890392
- https://openalex.org/W2764213443
- https://openalex.org/W2766111164
- https://openalex.org/W2766659089
- https://openalex.org/W2780667497
- https://openalex.org/W2784431956
- https://openalex.org/W2791737814
- https://openalex.org/W2792377614
- https://openalex.org/W2801919039
- https://openalex.org/W2806388843
- https://openalex.org/W2806836498
- https://openalex.org/W2807736597
- https://openalex.org/W2883170738
- https://openalex.org/W2883919174
- https://openalex.org/W2894203109
- https://openalex.org/W2897281404
- https://openalex.org/W2902207377
- https://openalex.org/W2905219483
- https://openalex.org/W2911669740
- https://openalex.org/W2912727107
- https://openalex.org/W2924166680
- https://openalex.org/W2939604020
- https://openalex.org/W2940072453
- https://openalex.org/W2954946400
- https://openalex.org/W2964828448
- https://openalex.org/W2977675093
- https://openalex.org/W2997022986
- https://openalex.org/W3011028005
- https://openalex.org/W3040682763
- https://openalex.org/W3045877203
- https://openalex.org/W3048044439
- https://openalex.org/W3092774262
- https://openalex.org/W3133943826
- https://openalex.org/W3134344234
- https://openalex.org/W3138575739
- https://openalex.org/W3145213873
- https://openalex.org/W3162634027
- https://openalex.org/W3167214555
- https://openalex.org/W3168152314
- https://openalex.org/W3169911325
- https://openalex.org/W3174381563
- https://openalex.org/W333643404
- https://openalex.org/W4200490415
- https://openalex.org/W4283772589
- https://openalex.org/W4285089500
- https://openalex.org/W4291020935
- https://openalex.org/W4292265649
- https://openalex.org/W4292939095
- https://openalex.org/W4293425941
- https://openalex.org/W4308150510
- https://openalex.org/W4312066553
- https://openalex.org/W4320167825
- https://openalex.org/W4323542992
- https://openalex.org/W4362672998
- https://openalex.org/W4366216678
- https://openalex.org/W4366599794