Published October 17, 2023 | Version v1
Publication Metadata-only

Insight into the drug-resistant characteristics and genetic diversity of multidrug-resistant <i>Mycobacterium tuberculosis</i> in China

Creators

  • 1. National Institute for Communicable Disease Control and Prevention
  • 2. Chinese Center For Disease Control and Prevention
  • 3. Peking University

Description

Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) has a severe impact on public health. To investigate the drug-resistant profile, compensatory mutations and genetic variations among MDR-TB isolates, a total of 546 MDR-TB isolates from China underwent drug-susceptibility testing and whole genome sequencing for further analysis. The results showed that our isolates have a high rate of fluoroquinolone resistance (45.60%, 249/546) and a low proportion of conferring resistance to bedaquiline, clofazimine, linezolid, and delamanid. The majority of MDR-TB isolates (77.66%, 424/546) belong to Lineage 2.2.1, followed by Lineage 4.5 (6.41%, 35/546), and the Lineage 2 isolates have a strong association with pre-XDR/XDR-TB (P < 0.05) in our study. Epidemic success analysis using time-scaled haplotypic density (THD) showed that clustered isolates outperformed non-clustered isolates. Compensatory mutations happened in rpoA, rpoC, and non-RRDR of rpoB genes, which were found more frequently in clusters and were associated with the increase of THD index, suggesting that increased bacterial fitness was associated with MDR-TB transmission. In addition, the variants in resistance associated genes in MDR isolates are mainly focused on single nucleotide polymorphism mutations, and only a few genes have indel variants, such as katG, ethA. We also found some genes underwent indel variation correlated with the lineage and sub-lineage of isolates, suggesting the selective evolution of different lineage isolates. Thus, this analysis of the characterization and genetic diversity of MDR isolates would be helpful in developing effective strategies for treatment regimens and tailoring public interventions. IMPORTANCE Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) is a serious obstacle to tuberculosis prevention and control in China. This study provides insight into the drug-resistant characteristics of MDR combined with phenotypic drug-susceptibility testing and whole genome sequencing. The compensatory mutations and epidemic success analysis were analyzed by time-scaled haplotypic density (THD) method, suggesting clustered isolates and compensatory mutations are associated with MDR-TB transmission. In addition, the insertion and deletion variants happened in some genes, which are associated with the lineage and sub-lineage of isolates, such as the mpt64 gene. This study offered a valuable reference and increased understanding of MDR-TB in China, which could be crucial for achieving the objective of precision medicine in the prevention and treatment of MDR-TB.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

السل المقاوم للأدوية المتعددة (MDR - TB) له تأثير شديد على الصحة العامة. للتحقيق في الملف الشخصي المقاوم للأدوية والطفرات التعويضية والاختلافات الجينية بين عزلات السل المقاوم للأدوية المتعددة، خضع ما مجموعه 546 من عزلات السل المقاوم للأدوية المتعددة من الصين لاختبار الحساسية للأدوية وتسلسل الجينوم الكامل لمزيد من التحليل. أظهرت النتائج أن عزلاتنا لديها نسبة عالية من مقاومة الفلوروكينولون (45.60 ٪، 249/546) ونسبة منخفضة من منح المقاومة للبيداكيلين، كلوفازيمين، لينزوليد، والديلامانيد. تنتمي غالبية عزلات السل المقاوم للأدوية المتعددة (77.66 ٪، 424/546) إلى النسب 2.2.1، تليها النسب 4.5 (6.41 ٪، 35/546)، وعزلات النسب 2 لها ارتباط قوي بما قبل XDR/XDR - TB (P < 0.05) في دراستنا. أظهر تحليل النجاح الوبائي باستخدام الكثافة الفردية المقاسة زمنيًا (THD) أن العزلات المجمعة تفوقت على العزلات غير المجمعة. حدثت طفرات تعويضية في rpoA و rpoC و non - RRDR لجينات rpoB، والتي تم العثور عليها بشكل متكرر في مجموعات وارتبطت بزيادة مؤشر THD، مما يشير إلى أن زيادة اللياقة البكتيرية كانت مرتبطة بانتقال السل المقاوم للأدوية المتعددة. بالإضافة إلى ذلك، تركز المتغيرات في الجينات المرتبطة بالمقاومة في عزلات مقاومة مضادات الميكروبات بشكل أساسي على طفرات تعدد أشكال النيوكليوتيدات المفردة، ولا يوجد سوى عدد قليل من الجينات التي تحتوي على متغيرات مستقلة، مثل katG و ethA. وجدنا أيضًا أن بعض الجينات خضعت لاختلافات مستقلة مرتبطة بالنسب والسلالة الفرعية للعزل، مما يشير إلى التطور الانتقائي لعزلات النسب المختلفة. وبالتالي، فإن هذا التحليل للتوصيف والتنوع الجيني لعزلات مقاومة مضادات الميكروبات سيكون مفيدًا في تطوير استراتيجيات فعالة لأنظمة العلاج وتكييف التدخلات العامة. أهمية السل المقاوم للأدوية المتعددة (MDR - TB) هو عقبة خطيرة أمام الوقاية من السل ومكافحته في الصين. توفر هذه الدراسة نظرة ثاقبة على الخصائص المقاومة للأدوية لمقاومة مضادات الميكروبات جنبًا إلى جنب مع اختبار الحساسية الظاهرية للأدوية وتسلسل الجينوم بالكامل. تم تحليل الطفرات التعويضية وتحليل نجاح الأوبئة من خلال طريقة الكثافة الفردية المقاسة زمنياً، مما يشير إلى أن العزلات المتجمعة والطفرات التعويضية مرتبطة بانتقال السل المقاوم للأدوية المتعددة. بالإضافة إلى ذلك، حدثت متغيرات الإدراج والحذف في بعض الجينات، والتي ترتبط بالنسب والسلالة الفرعية للعزل، مثل جين mpt64. قدمت هذه الدراسة مرجعًا قيمًا وفهمًا متزايدًا للسل المقاوم للأدوية المتعددة في الصين، والذي يمكن أن يكون حاسمًا لتحقيق هدف الطب الدقيق في الوقاية من السل المقاوم للأدوية المتعددة وعلاجه.

Translated Description (French)

La tuberculose multirésistante (TB-MR) a un impact sévère sur la santé publique. Pour étudier le profil de résistance aux médicaments, les mutations compensatoires et les variations génétiques parmi les isolats de tuberculose multirésistante, un total de 546 isolats de tuberculose multirésistante de Chine ont été soumis à des tests de sensibilité aux médicaments et à un séquençage du génome entier pour une analyse plus approfondie. Les résultats ont montré que nos isolats ont un taux élevé de résistance aux fluoroquinolones (45,60%, 249/546) et une faible proportion de résistance conférant à la bédaquiline, à la clofazimine, au linézolide et au délamanide. La majorité des isolats de tuberculose multirésistante (77,66 %, 424/546) appartiennent à la lignée 2.2.1, suivie de la lignée 4.5 (6,41 %, 35/546), et les isolats de la lignée 2 ont une forte association avec la tuberculose pré-XDR/XDR (P < 0,05) dans notre étude. L'analyse du succès de l'épidémie à l'aide de la densité haplotypique échelonnée dans le temps (THD) a montré que les isolats groupés surpassaient les isolats non groupés. Des mutations compensatoires se sont produites dans rpoA, rpoC et non-RRDR des gènes rpoB, qui ont été trouvées plus fréquemment dans les grappes et ont été associées à l'augmentation de l'indice THD, suggérant que l'aptitude bactérienne accrue était associée à la transmission de la TB-MR. En outre, les variants des gènes associés à la résistance dans les isolats MDR sont principalement axés sur les mutations du polymorphisme d'un seul nucléotide, et seuls quelques gènes ont des variants indel, tels que katG, ethA. Nous avons également trouvé que certains gènes subissaient une variation indel corrélée avec la lignée et la sous-lignée des isolats, suggérant l'évolution sélective de différents isolats de lignée. Ainsi, cette analyse de la caractérisation et de la diversité génétique des isolats MDR serait utile pour développer des stratégies efficaces pour les schémas thérapeutiques et adapter les interventions publiques. IMPORTANCE La tuberculose multirésistante (TB-MR) est un obstacle sérieux à la prévention et au contrôle de la tuberculose en Chine. Cette étude donne un aperçu des caractéristiques pharmacorésistantes de la MDR combinées à des tests phénotypiques de sensibilité aux médicaments et au séquençage du génome entier. Les mutations compensatoires et l'analyse du succès épidémique ont été analysées par la méthode de la densité haplotypique échelonnée dans le temps (THD), suggérant que les isolats en grappes et les mutations compensatoires sont associés à la transmission de la TB-MR. De plus, les variants d'insertion et de délétion se sont produits dans certains gènes, qui sont associés à la lignée et à la sous-lignée d'isolats, tels que le gène mpt64. Cette étude a offert une référence précieuse et une meilleure compréhension de la tuberculose multirésistante en Chine, ce qui pourrait être crucial pour atteindre l'objectif de la médecine de précision dans la prévention et le traitement de la tuberculose multirésistante.

Translated Description (Spanish)

La tuberculosis multirresistente (MDR-TB) tiene un grave impacto en la salud pública. Para investigar el perfil de resistencia a los medicamentos, las mutaciones compensatorias y las variaciones genéticas entre los aislados de MDR-TB, un total de 546 aislados de MDR-TB de China se sometieron a pruebas de susceptibilidad a los medicamentos y secuenciación del genoma completo para su posterior análisis. Los resultados mostraron que nuestros aislados tienen una alta tasa de resistencia a las fluoroquinolonas (45.60%, 249/546) y una baja proporción de resistencia a la bedaquilina, clofazimina, linezolid y delamanid. La mayoría de los aislados de MDR-TB (77.66%, 424/546) pertenecen al linaje 2.2.1, seguido del linaje 4.5 (6.41%, 35/546), y los aislados del linaje 2 tienen una fuerte asociación con pre-XDR/XDR-TB (P < 0.05) en nuestro estudio. El análisis del éxito epidémico utilizando la densidad haplotípica (ThD) escalada en el tiempo mostró que los aislados agrupados superaron a los aislados no agrupados. Las mutaciones compensatorias ocurrieron en rpoA, rpoC y no RRDR de los genes rpoB, que se encontraron con mayor frecuencia en grupos y se asociaron con el aumento del índice ThD, lo que sugiere que el aumento de la aptitud bacteriana se asoció con la transmisión de MDR-TB. Además, las variantes en genes asociados a resistencia en aislados de MDR se centran principalmente en mutaciones de polimorfismo de un solo nucleótido, y solo unos pocos genes tienen variantes indel, como katG, ethA. También encontramos que algunos genes experimentaron una variación indel correlacionada con el linaje y el sublinaje de los aislados, lo que sugiere la evolución selectiva de diferentes aislados de linaje. Por lo tanto, este análisis de la caracterización y la diversidad genética de los aislados de MDR sería útil para desarrollar estrategias efectivas para los regímenes de tratamiento y adaptar las intervenciones públicas. IMPORTANCIA La tuberculosis multirresistente (MDR-TB) es un grave obstáculo para la prevención y el control de la tuberculosis en China. Este estudio proporciona información sobre las características resistentes a los medicamentos de la MDR combinadas con pruebas fenotípicas de susceptibilidad a los medicamentos y secuenciación del genoma completo. Las mutaciones compensatorias y el análisis de éxito epidémico se analizaron mediante el método de densidad haplotípica (ThD) a escala temporal, lo que sugiere que los aislados agrupados y las mutaciones compensatorias están asociados con la transmisión de MDR-TB. Además, las variantes de inserción y deleción ocurrieron en algunos genes, que están asociados con el linaje y sublinaje de aislados, como el gen mpt64. Este estudio ofreció una valiosa referencia y una mayor comprensión de la MDR-TB en China, lo que podría ser crucial para lograr el objetivo de la medicina de precisión en la prevención y el tratamiento de la MDR-TB.

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
نظرة ثاقبة على الخصائص المقاومة للأدوية والتنوع الجيني <i>لمرض المتفطرة السلية</i> المقاومة للأدوية المتعددة في الصين
Translated title (French)
Aperçu des caractéristiques pharmacorésistantes et de la diversité génétique de <i>Mycobacterium tuberculosis</i> multirésistant en Chine
Translated title (Spanish)
Conocimiento de las características resistentes a los medicamentos y la diversidad genética de <i>Mycobacterium tuberculosis</i> multirresistente en China

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4386910494
DOI
10.1128/spectrum.01324-23

Is supplement to
https://openalex.org/W4213311514 (Other)
https://openalex.org/W3201980636 (Other)
https://openalex.org/W3092857160 (Other)
https://openalex.org/W2800888530 (Other)
https://openalex.org/W2737307664 (Other)
https://openalex.org/W2392589856 (Other)
https://openalex.org/W2380633793 (Other)
https://openalex.org/W2371089364 (Other)
https://openalex.org/W2369514935 (Other)
https://openalex.org/W2146581074 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
China

References

  • https://openalex.org/W1742329401
  • https://openalex.org/W1977881210
  • https://openalex.org/W1991874243
  • https://openalex.org/W2056557124
  • https://openalex.org/W2088685027
  • https://openalex.org/W2091836599
  • https://openalex.org/W2100637269
  • https://openalex.org/W2120758403
  • https://openalex.org/W2146005104
  • https://openalex.org/W2150600032
  • https://openalex.org/W2558519010
  • https://openalex.org/W2571790243
  • https://openalex.org/W2606141589
  • https://openalex.org/W2806128198
  • https://openalex.org/W2896190557
  • https://openalex.org/W2896692834
  • https://openalex.org/W2902271181
  • https://openalex.org/W2949808603
  • https://openalex.org/W2965930127
  • https://openalex.org/W2970329550
  • https://openalex.org/W2971743100
  • https://openalex.org/W2973028036
  • https://openalex.org/W3009705041
  • https://openalex.org/W3090128501
  • https://openalex.org/W3118398120
  • https://openalex.org/W3146969154
  • https://openalex.org/W3164830555
  • https://openalex.org/W3164945092
  • https://openalex.org/W3165693406
  • https://openalex.org/W3168035243
  • https://openalex.org/W3184257011
  • https://openalex.org/W3192846411
  • https://openalex.org/W3210823154
  • https://openalex.org/W4213204962
  • https://openalex.org/W4220688447
  • https://openalex.org/W4226108387
  • https://openalex.org/W4280638553
  • https://openalex.org/W4291020280
  • https://openalex.org/W4293574909
  • https://openalex.org/W4294334402
  • https://openalex.org/W4304005709
  • https://openalex.org/W586818181