Published February 23, 2012
| Version v1
Publication
Open
Sprouty4 Is an Endogenous Negative Modulator of TrkA Signaling and Neuronal Differentiation Induced by NGF
Creators
- 1. University of Buenos Aires
- 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 3. Karolinska Institutet
Description
The Sprouty (Spry) family of proteins represents endogenous regulators of downstream signaling pathways induced by receptor tyrosine kinases (RTKs). Using real time PCR, we detect a significant increase in the expression of Spry4 mRNA in response to NGF, indicating that Spry4 could modulate intracellular signaling pathways and biological processes induced by NGF and its receptor TrkA. In this work, we demonstrate that overexpression of wild-type Spry4 causes a significant reduction in MAPK and Rac1 activation and neurite outgrowth induced by NGF. At molecular level, our findings indicate that ectopic expression of a mutated form of Spry4 (Y53A), in which a conserved tyrosine residue was replaced, fail to block both TrkA-mediated Erk/MAPK activation and neurite outgrowth induced by NGF, suggesting that an intact tyrosine 53 site is required for the inhibitory effect of Spry4 on NGF signaling. Downregulation of Spry4 using small interference RNA knockdown experiments potentiates PC12 cell differentiation and MAPK activation in response to NGF. Together, these findings establish a new physiological mechanism through which Spry4 regulates neurite outgrowth reducing not only the MAPK pathway but also restricting Rac1 activation in response to NGF.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تمثل عائلة البروتينات Sprouty (Spry) منظمات داخلية لمسارات الإشارات في اتجاه مجرى النهر الناجمة عن مستقبلات كيناز التيروزين (RTKs). باستخدام تفاعل البوليميراز المتسلسل في الوقت الفعلي، نكتشف زيادة كبيرة في تعبير Spry4 mRNA استجابةً لعامل النمو العصبي، مما يشير إلى أن Spry4 يمكنه تعديل مسارات الإشارات داخل الخلايا والعمليات البيولوجية المستحثة بعامل النمو العصبي ومستقبله TrkA. في هذا العمل، نوضح أن الإفراط في التعبير عن Spry4 من النوع البري يسبب انخفاضًا كبيرًا في تنشيط MAPK و Rac1 ونمو الخلايا العصبية الناجم عن عامل النمو العصبي. على المستوى الجزيئي، تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن التعبير المنتبذ عن شكل متحور من Spry4 (Y53A)، والذي تم فيه استبدال بقايا التيروزين المحفوظة، يفشل في منع كل من تنشيط Erk/MAPK بوساطة TrkA ونمو الخلايا العصبية الناجم عن عامل النمو العصبي، مما يشير إلى أن موقع التيروزين 53 السليم مطلوب للتأثير المثبط لـ Spry4 على إشارات عامل النمو العصبي. يؤدي خفض تنظيم Spry4 باستخدام تجارب التداخل الصغيرة للضربة القاضية للحمض النووي الريبي إلى تقوية تمايز خلايا PC12 وتنشيط MAPK استجابةً لعامل توليد الغاز الطبيعي. تنشئ هذه النتائج معًا آلية فسيولوجية جديدة تنظم من خلالها Spry4 نمو الخلايا العصبية مما يقلل ليس فقط من مسار MAPK ولكن أيضًا يقيد تنشيط Rac1 استجابةً لعامل النمو العصبي.Translated Description (French)
La famille des protéines Sprouty (Spry) représente les régulateurs endogènes des voies de signalisation en aval induites par les récepteurs tyrosine kinases (RTK). En utilisant la PCR en temps réel, nous détectons une augmentation significative de l'expression de l'ARNm Spry4 en réponse au NGF, indiquant que Spry4 pourrait moduler les voies de signalisation intracellulaires et les processus biologiques induits par le NGF et son récepteur TrkA. Dans ce travail, nous démontrons que la surexpression de Spry4 de type sauvage entraîne une réduction significative de l'activation de MAPK et Rac1 et de la croissance des neurites induite par le NGF. Au niveau moléculaire, nos résultats indiquent que l'expression ectopique d'une forme mutée de Spry4 (Y53A), dans laquelle un résidu tyrosine conservé a été remplacé, ne parvient pas à bloquer à la fois l'activation Erk/MAPK médiée par TrkA et la croissance des neurites induite par le NGF, suggérant qu'un site tyrosine 53 intact est nécessaire pour l'effet inhibiteur de Spry4 sur la signalisation du NGF. La régulation négative de Spry4 à l'aide d'expériences de réduction de l'ARN de faible interférence potentialise la différenciation des cellules PC12 et l'activation de MAPK en réponse au NGF. Ensemble, ces résultats établissent un nouveau mécanisme physiologique par lequel Spry4 régule la croissance des neurites en réduisant non seulement la voie MAPK, mais également en limitant l'activation de Rac1 en réponse au NGF.Translated Description (Spanish)
La familia de proteínas Sprouty (Spry) representa reguladores endógenos de las vías de señalización aguas abajo inducidas por las tirosina quinasas receptoras (RTK). Usando PCR en tiempo real, detectamos un aumento significativo en la expresión del ARNm de Spry4 en respuesta a NGF, lo que indica que Spry4 podría modular las vías de señalización intracelular y los procesos biológicos inducidos por NGF y su receptor TrkA. En este trabajo, demostramos que la sobreexpresión de Spry4 de tipo salvaje causa una reducción significativa en la activación de MAPK y Rac1 y el crecimiento de neuritas inducido por NGF. A nivel molecular, nuestros hallazgos indican que la expresión ectópica de una forma mutada de Spry4 (Y53A), en la que se reemplazó un residuo de tirosina conservado, no bloquea tanto la activación de Erk/MAPK mediada por TrkA como el crecimiento de neuritas inducido por NGF, lo que sugiere que se requiere un sitio intacto de tirosina 53 para el efecto inhibidor de Spry4 sobre la señalización de NGF. La regulación a la baja de Spry4 mediante pequeños experimentos de inactivación de ARN de interferencia potencia la diferenciación de células PC12 y la activación de MAPK en respuesta a NGF. En conjunto, estos hallazgos establecen un nuevo mecanismo fisiológico a través del cual Spry4 regula el crecimiento de las neuritas, reduciendo no solo la vía de MAPK, sino también restringiendo la activación de Rac1 en respuesta a NGF.Files
journal.pone.0032087&type=printable.pdf
Files
(945.7 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:dd71331b4f0b4aa33d473d05eba21ed5
|
945.7 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- Sprouty4 هو مغير سلبي داخلي لإشارات TrkA والتمايز العصبي الناجم عن عامل النمو العصبي
- Translated title (French)
- Sprouty4 est un modulateur négatif endogène de la signalisation TrkA et de la différenciation neuronale induite par le NGF
- Translated title (Spanish)
- Sprouty4 es un modulador negativo endógeno de la señalización de TrkA y la diferenciación neuronal inducida por NGF
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2016807323
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0032087
References
- https://openalex.org/W1921573595
- https://openalex.org/W1973972298
- https://openalex.org/W1978802056
- https://openalex.org/W1983523339
- https://openalex.org/W1984168124
- https://openalex.org/W1989740989
- https://openalex.org/W1996953995
- https://openalex.org/W1997488270
- https://openalex.org/W2014649878
- https://openalex.org/W2020292268
- https://openalex.org/W2021736241
- https://openalex.org/W2024296098
- https://openalex.org/W2024862571
- https://openalex.org/W2070655784
- https://openalex.org/W2072269922
- https://openalex.org/W2073643330
- https://openalex.org/W2076861604
- https://openalex.org/W2083504420
- https://openalex.org/W2084420410
- https://openalex.org/W2088004537
- https://openalex.org/W2088769069
- https://openalex.org/W2088992645
- https://openalex.org/W2089937396
- https://openalex.org/W2092251284
- https://openalex.org/W2093351885
- https://openalex.org/W2095906433
- https://openalex.org/W2101019889
- https://openalex.org/W2108290796
- https://openalex.org/W2112611199
- https://openalex.org/W2116822992
- https://openalex.org/W2131545168
- https://openalex.org/W2133966135
- https://openalex.org/W2146204290
- https://openalex.org/W2149854941
- https://openalex.org/W2153800130
- https://openalex.org/W2154727263
- https://openalex.org/W2156571424
- https://openalex.org/W2164373720
- https://openalex.org/W4230847604